Инструменты пользователя

Инструменты сайта


пирролохинолинхинон

Содержание

Пирролохинолинхинон

Пирролохинолинхинон
Молекула Пирролопиролинхинона

Молекулярная формула: C14H6N2O8
Молярная масса: 330,21 г моль-1
Плотность: 1,963 г/см3
Температура вспышки: 569.8 ° C (1,057.6 ° F; 842,9 К)

Пирролохинолинхинон – это небольшая молекула, когда-то считавшаяся витамином, хотя ее действие на организм человека не связано с гипотетическим механизмом действия, присущим витамину. За счет его действия в качестве окислительно-восстановительного агента в клетках, он может менять передачу сигнала и предположительно поддерживать митохондриальную функцию.

Пирролохинолинхинон (PQQ) был открыт Дж. Г. Хауге в качестве третьего окислительно-восстановительного кофактора после никотинамида и флавина у бактерий (хотя ученый предположил, что вещество является нафтохиноном). Энтони и Затман также обнаружили неизвестный окислительно-восстановительный кофактор в алкогольдегидрогеназе и назвали его метоксатином. В 1979 году Солсбери и коллеги, а также Дюин и коллеги экстрагировали эту протез-группу из метилотрофов метанол дегидрогеназы и определили ее молекулярную структуру. Адачи и коллеги определили, что PQQ также содержится в бактерии Acetobacter. Эти ферменты, содержащие PQQ, называются квинопротеинами. Дегидрогеназа глюкозы, один из квинопротеинов, используется в качестве датчика глюкозы. Впоследствии было показано, что PQQ стимулирует рост у бактерий. Кроме того, также были обнаружены антиоксидантые и нейропротекторные действия вещества.

Пирролохинолинхинон: основная информация

Пирролохинолинхинон – это небольшая молекула хинона, которая обладает действием окислительно-восстановительного агента и возможностью снижения уровня оксидантов (антиокислительное действие), а затем рециркулируется глутатионом обратно в активную форму. Он достаточно стабилен, так как может претерпевать несколько тысяч циклов прежде чем будет израсходован, и является ранее не известным, поскольку связан с протеиновыми структурами внутри клетки (некоторые антиоксиданты, наиболее примечательными из которых являются каротиноиды, такие как β-каротин и астаксантин, расположены в специальных зонах клетки, где они могут оказывать пропорционально более сильное антиокислительное действие за счет близости; пирролохинолинхинон действует подобно этим белкам, таким как каротиноиды, на клеточную мембрану). Вышеупомянутые функции окислительно-восстановительного агента могут изменять функцию белка и путей передачи сигнала, и в то время как это является достаточно перспективным в исследованиях в лабораторных условиях (за пределами живых организмов), имеется достаточно небольшое число многообещающих результатов приема пирролохинолинхинона, в большинстве случаев связанных либо с изменением некоторых путей передачи сигнала, либо с полезным действием на митохондрию (выработка большего их числа и повышение их эффективности). Он представляет собой кофермент бактерии (таким образом, по отношению к бактерии, он действует в некоторой степени подобно витамину B), но это роль не распространяется на людей. Поскольку это действие не распространяется на людей, обозначение пирролохинолинхинона в качестве витамина претерпело неудачу, и в лучшем случае он упоминается как «витаминоподобный». Пирролохинолинхинон меняет процесс окисления в клетках после связывания с некоторыми белками, при этом данная стимулирующая роль, которую он играет, может менять процессы передачи сигнала, происходящие в клетках. В связи с тем, что пирролохинолинхинон является окислительно-восстановительным агентом (способен и к восстановлению, и к окислению), он не представляет собой чистый антиоксидант, но вовлечен в периодический антиокислительный цикл с антиокислительным ферментом, известным как глутатион. Что касается свидетельств относительно человека, ограниченные факты, которые имеются на сегодняшний день, свидетельствуют о возможной нейропротективной роли у пожилых (отсутствуют исследования клинических случаев нейродеградации и на молодых людях), а также о том, что он может обладать противовоспалительным действием. Эти ограниченные свидетельства также говорят о том, что основное заявление относительно пирролохинолинхинона, улучшение митохондриальной функции, наблюдается у здоровых людей, принимающих пирролохинолинхинон. Свидетельства относительно животных, которые распространяются и на людей (пероральный прием доз, аналогичных для людей), включают противолучевое действие, возможное полезное действие на инсулиновую резистентность и действие в качестве фактора роста, когда пирролохинолинхинон добавляется в пищу на протяжении длительного периода времени. Превышающие нормальную пероральные дозы у грызунов также повышают периферийный нейрогенез (рост нервов за пределами мозга), но не обязательно в головном мозге. Большое число свидетельств относительно прямого антиокислительного или неврологического действия связано с передачей сигнала NMDA при использовании значительно высоких концентраций пирролохинолинхинона в клетках, что связано с возможной транспортировкой в головной мозг, при этом низкие концентрации пирролохинолинхинона были обнаружены в крови в результате перорального приема. Потенциально меняет передачу сигнала у людей, и хотя окисление в крови (легче поддается измерению) в большинстве случаев не подвержено действию, он также обладает сильным действием в качестве внутриклеточного антиоксиданта. Также может наблюдаться улучшение митохондриальной функции, но помимо изменений передачи сигнала и митохондриального биогенеза большая часть других свойств пирролохинолинхинона вряд ли распространяется на людей.

Также известна как: пирролохинолинхинон, метоксантин.

Разновидность:

  • Псевдовитамина

Входит в состав: повышенная полезность

  • Средств против старения

Пирролохинолинхинон: инструкция по применению

Оптимальная доза пирролохинолинхинона для ежедневного приема на сегодняшний день не известна, но экстраполирование на основе исследвоаний на животных свидетельствует, что дозы до 2 мг в некоторой степени обладают биологической активностью, в то время как большинство пищевых добавок реализуются в дозах в диапазоне 20-40 мг. Несмотря на предложенную классификацию в качестве важного питательного вещества, не было установлено рекомендаций по ежедневному потреблению PQQ.

Источники и структура

Источники

Пирролохинолинхинон – это молекула хинона, которая первоначально была идентифицирована как ферментативный кофактор бактерий, действуя в простетической группе подобно тому, как витамин B действует у людей.1) Сомнительно, является ли пирролохинолинхинон ферментативным кофактором у людей, хотя он все же обладает аффинностью для белков в человеческом организме и может связываться с ними, оказывая биологическое действие. Белки, которые связываются с пирролохинолинхиноном, называются хинопротеинами, и за счет изменения их действия в организме пирролохинолинхинон может обладать биологической активностью. Пирролохинолинхинон когда-то считался ранее не известным витамином, хотя эта точка зрения и тогда сталкивалась с сомнениями и длительное время не считалась точной. Несмотря на отсутствие действия витамина у млекопитающих, он обладает способствующими росту свойствами у грызунов и может быть активен у людей в результате приема. Пирролохинолинхинон обладает натуральным происхождением в некоторых продуктах питания (в ничтожных количествах), при этом наибольшие уровни могут быть обнаружены в:

  • Ферментированных продуктах соевых бобов, таких как «Nattō» (максимальный расчетный уровень составляет 61+/-31 нг/г сырого веса, минимальный расчетный уровень находится в диапазоне 1,42 +/- 0,32 нг/г)
  • Зеленых соевых бобах (9,26+/-3,82 нг/г сырого веса)
  • Шпинате (7,02 +/- 2,17 нг/г сырого веса)2)
  • Цветках рапса (в цветках растения рапс в количестве 5,44 +/- 0,8 нг/г сырого веса)
  • Горчице полевой (5,54 +/-1,50 нг/г сырого веса)
  • Соевом твороге (24,4+/-12,5 нг/г сырого веса)
  • Чае из камелии китайской, также известном как зеленый чай (около 30 нг/г сухого веса листьев), при этом минимальное расчетное количество составляет 0,16 +/- 0,05
  • Зеленом перце, петрушке и фруктах киви (около 30 нг/г сырого веса), хотя в некоторых случаях расчетное количество может быть ниже (2,12 +/- 0,40 нг/г зеленого перца)
  • Человеческом грудном молоке в количестве 140-180 нг/мл (пирролохинолинхинона и имидазолопирролохинолина вместе)3)

Общее содержание пирролохинолинхинона в пищевых продуктах находится в диапазоне 0,19-7,02 нг/г сырого веса в одном исследовании, и до 3,7-61 нг/г в другом, низкие значения не отражают адекватно общее содержание в связи с исключением имидазолопирролохинолина из измерений, в то время как более высокие уровни включают и пирролохинолинхинон, и имидазолопирролохинолин. Пирролохинолинхинон представлен в широком диапазоне в пищевых продуктах, но на сегодняшний день расчетные значения его содержания достаточно изменчивы. Это может быть связано с запутанностью, так как не известно, должно ли определяться количество исключительно пирролохинолинхинона, или его коньюгатов (не известно, оказывают ли они полезное действие). В целом, содержание пирролохинолинхинона в продуктах питания, приведенное выше, по существу ниже, чем содержание пирролохинолинхинона в добавке (10-20 мг), при этом прием с пищей вряд ли сможет воспроизвести действие в связи магнитудой различия. Следует отметить, что в связи с аффинностью пирролохинолинхинона относительно связывания с аминокислотами и формирования производных имидазолопирролохинолина, содержание пирролохинолинхинона в продуктах питания может не соответствовать общему биологически активному количеству пирролохинолинхинона,4) возможно за счет быстрого связывания с белками и формирования коньюгатов аминокислот (имидазолопирролохинолин). Человеческое грудное молоко, к примеру, содержит 15% пирролохинолинхинона и 85% производных имидазолопирролохинолина. Как говорилось, отсутствуют непосредственные исследования, определяющие, обладают ли пирролохинолинхинон и имидазолопирролохинолин одинаковыми или различными свойствами в естественных условиях. Пирролохинолинхинон может образовывать коньюгаты с пищевым белком подобно тому, как он вступает в реакцию с белками в организме, но не известно, оказывает ли сильное взаимодействие с пищевым белком полезное или отрицательное влияние на биологическую усвояемость.

Структура и свойства

Пирролохинолинхинон термостабилен и растворим в воде, при этом стабилен при температурах окружающей среды либо в форме динатриевой соли пирролохинолинхинона тригидрата (12,7% воды), либо пентагидрата (22,9% воды). Он предположительно является сравнительно стабильным окислительно-восстановительным фактором в естественных условиях, при этом способен выдерживать в целом 20000 окислительно-восстановительных реакций до расщепления,5) и после того как он выдерживает окислительно-восстановительные реакции, преобразуется в восстановленную форму, известную как пирролохинолин дигидрохинон (PQQH2) и снова восполняется (обратно в форму пирролохинолинхинона) глутатионом. Пирролохинолинхинон связывается с белками посредством формирования основания шиффа, что представляет собой самопроизвольную (фермент не требуется) реакцию по отношению к аминокислотам, обнаружимым в структурах белка, таким как лизин. В связывании пирролохинолинхинона с белками используются карбонильные группы (C=O),6) включая три карбоксильные группы напротив двух кетонов, используемые в окислительно-восстановительных реакциях. Пирролохинолинхинон – это хиноновая структура с тремя группами карбоксильной кислоты, которые используются для связывания с белками, и двумя кетоновыми группами, которые имеют отношение к окислительно-восстановительным способностям молекулы. В некоторых исследованиях в лабораторных условиях сочетание пирролохинолинхинона с восстановительными агентами (SIN-1, борогидрид натрия) может образовывать зеленый осадок, при этом красноватый цвет пирролохинолинхинона становится более коричневым, когда содержание воды удаляется. Пирролохинолинхинон (в качестве порошка) способен менять цвет в зависимости от состояния гидратирования и окисления.

Биологическая значимость

Изначально предполагалось, что пирролохинолинхинон синтезировался посредством фермента α-амино адипиновой кислоты-Δ-семиальдегида (AASDH; также известен как U26),7) хотя это считается неверным, поскольку, несмотря на то, что этот белок имеет множество активных центров пирролохинолинхинона, его уровень мРНК не регулируется отрицательно в зависимости от уровня пирролохинолинхинона,8) что происходит в большинстве случаев, когда фермент синтезирует пирролохинолинхинон. Он синтезируется (в бактерии) из аминокислоты L-тирозина и глутамата в процессе, который требует серию ферментов, обозначенных PqqA-F, где PqqA образует предшественник пептида, а другие ферменты структурно меняют его в активный пирролохинолинхинон. Хотя синтез в организме млекопитающих является сомнительным, пирролохинолинхинон обычно не возникает в организме млекопитающих, при этом приблизительно 100-400 нанограмм пирролохинолинхинона предположительно образуется в людях каждый день; некоторые авторы заявляют, что расчетная концентрация в тканях составляет приблизительно 0,8−5,9 нг/г у людей.9) Поскольку полная депривация из пищи животных ослабляет рост и репродуктивную способность, первоначально предполагалось (вкупе с исходной догадкой об эндогенном синтезе посредством AASDH), что это свидетельствует о нехватке витамина. Тем не менее, в связи с определением витаминов, он должен быть единственным, что требуется для возникновения болезненного состояния вследствие дефицита, поэтому за счет отсутствия явной дисфункции помимо нарушенного роста, наблюдаемого при дефиците пирролохинолинхинона, он не был классифицирован как незаменимый витамин;10) это заявление об отсутствии подобных витамину свойств было поддержано идеей, что AASDH фактически не используется для синтеза пирролохинолинхинона у людей. Пирролохинолинхинон возникает как в пище, так и в тканях человека, и обладает биологической активностью в организме. Первоначально предполагалось, что он представляет собой ранее не известный витамин, но это утверждение выглядит неправдоподобным и более вероятно, что он является невитаминным биологически активным соединением. Пирролохинолинхинон исследовался на предмет того, что он является фактором роста у молодых субъектов (поскольку депривация у крыс приводит к нарушению роста11)), за счет его действия, заключающегося в улучшении митохондриального биогенеза (образование большего числа митохондрий), при предположительных эффективных дозах 0,2-0,3 мг/кг продуктов питания (у мышей), которые неожиданно близки к уровню, обнаруженному в человеческом грудном молоке. Предварительные свидетельства относительно митохондриальной эффективности также были получены относительно взрослых людей, принимавших 0,075-0,3 мг/кг ежедневно, при этом последняя доза близка к рекомендуемым 20 мг, необходимым для взрослого человека весом 70 кг. Пирролохинолинхинон предположительно является невитаминным фактором роста, в частности в связи с его высоким естественным уровнем в грудном молоке и замедленным ростом у крыс в отсутствие пищевого пирролохинолинхинона. Он может оказывать данное действие за счет полезного влияния на митохондриальную функцию. Он считается ранее не известным окислительно-восстановительным катализирующим агентом в связи с его стабильностью, которая предотвращает большую часть самоокисления (наблюдается у катехинов) и полимеризации (таннины). Были сделаны выводы, что действие пирролохинолинхинона одинаково между человеком и бактерией, которые нацелены на утверждение экстраполяции с бактерии на человека. Сила действия пирролохинолинхинона и его хинопротеинов в окислительно-восстановительном цикле приблизительно в 100 крат больше, чем у витамина C или других полифенольных соединений, в щелочном состоянии.12) Пирролохинолинхинон после связывания с белками (не в роли кофактора), способен на окислительно-восстановительный цикл, свидетельствуя о том, что он обладает условной ролью прооксиданта и антиоксиданта. Связывание с белками свидетельствует, что он может менять их структуру либо напрямую, либо посредством изменения уровней окисления на уровне белка (подобно каротиноидам, таким как астаксантин, расположенным в клеточной мембране, что локализует их действие).

Молекулярные мишени

Ферментативный кофактор

Пирролохинолинхинон был открыт в 1979 г. как ферментативный кофактор бактерий; предварительные свидетельства, относящиеся к почкам свиней и надпочечникам, свидетельствуют об аналогичной роли у млекопитающих.13) Сомнениям была подвергнута роль пирролохинолинхинона в качестве ферментативного кофактора у млекопитающих,14) и на сегодняшний день консенсус состоит в том, что пирролохинолинхинон маловероятно может быть ферментативным кофактором у людей, так как является им в бактериях и растениях. Пирролохинолинхинон был открыт в первую очередь как ферментативный кофактор бактерий (необходим для того, чтобы ферменты бактерий функционировали надлежащим образом), и предварительные свидетельства говорят о том, что он может играть аналогичную роль у млекопитающих, что может сделать пирролохинолинхинон витамином. Но дальнейшее исследование не обнаружило качественных доказательств в поддержку этой роли у млекопитающих; на сегодняшний день считается, что пирролохинолинхинон не действует в качестве ферментативного кофактора у людей.

Окислительно-восстановительная передача сигнала

Окислительно-восстановительная передача сигнала относится к стимулированию или ингибированию клеточных систем передачи сигнала за счет молекул, которые могут переключаться с окислительного состояния на восстановительное, таких как широко известные окислительно-восстановительные добавки витамин C и альфа-липоевая кислота. Пирролохинолинхинон в равной степени обладает этими свойствами, хотя его первоначальным принципом действия считалось действие на известные окислительно-восстановительные белки в клетках; это соответствует его высокой аффинности в связывании с белками, хотя он не действует как их кофермент.15) К примеру, пирролохинолинхинон может функционировать как фактор роста у млекопитающих посредством изменения транскрипции сигнала за счет как окислительного, так и восстановительного цикла16), при этом продемонстрировал усиление инсулиновой передачи сигнала у мышей за счет окислительно-восстановительного цикла. Пирролохинолинхинон может обладать непосредственным влиянием на окислительно-восстановительную передачу сигнала в клетке посредством изменения действия белков, что может лежать в основе некоторых антиокислительных (и проокислительных) изменений в клетке подобно любому другому окислительно-восстановительному агенту.

Тиоредоксинредуктаза 1

Пирролохинолинхинон частично ингибирует тиоредоксинредуктазу 1 (TrxR1), которая представляет собой фермент в цитозоле, который снижает тиоредоксин.17) Пирролохинолинхинон обладает низкой силой действия, но в то же время высокой аффинностью в отношении TrxR1 и превосходит связывание с тиоредоксином. Когда пирролохинолинхинон связывается с TrxR1, активность фермента меняется таким образом, что он действует в большей степени на альтернативный субстрат, известный как юглон. В целом, активность НАДФH оксидазы TrxR1 (показатель активности этого фермента) повышается в присутствии 10-50 микромоль пирролохинолинхинона в связи с повышенной активность взаимодействия TrxR1-юглон.18) Пирролохинолинхинон связывается с антиокислительным ферментом (TrxR1) и меняет его функцию, снижая его аффинность по отношению к обычному субстрату и повышая аффинность в отношении альтернативного субстрата. Общая активность этого фермента повышается при высоких концентрациях пирролохинолинхинона, но действие более физиологически реалистичных (наномолярных) концентраций не известно. Ингибирование активности TrxR1 вызывает повышение активности белка Nrf2, который действует на ядро (за счет антиоксиант-чувствительного элемента, или ARE) в целях повышения выраженности антиокислительного гена.19) Поскольку пероральный прием пирролохинолинхинона влияет на большое число генов под контролем TrxR1-связанных транскриптов, предполагается, что ингибирование TrxR1 под действием пирролохинолинхинона происходит в естественных условиях. Предполагается, что пирролохинолинхинон ингибирует тиоредоксинредуктазу (TrxR1) при пероральном приеме, поскольку гены, которые обычно активируются при ингибировании TrxR1, активируются под действием пирролохинолинхинона у крыс.

Глутатионредуктаза

Пирролохинолинхинон также ингибирует глутатионредуктазу, но несмотря на снижение KM в отношении юглона (который повышает активность окисления и фермента НАДФH), Kcat также снижается и активность фермента остается на том же уровне за счет или в отсутствие пирролохинолинхинона. Тем не менее, снижение концентрации восстановленного глутатиона за счет 5 микромоль пирролохинолинхинона было ослаблено приблизительно до 2 крат по сравнению с контролем.20) Ингибирующее действие было выявлено в равной степени в отношении глутатионредуктазы, хотя практическое значение этого конкретного ферментативного взаимодействия не известно.

Митохондриальный биогенез

В 2010 году исследователи из Университета Калифорнии в Дэвисе выпустили рецензируемую публикацию, показывающую, что важнейшая роль PQQ в росте и развитии связана с его уникальной способностью активировать сигнальные клеточные пути, непосредственно участвующие в энергетическом клеточном обмене, развитии и функционировании. Самое главное, исследование показало, что PQQ не только защищает митохондрии от окислительного стресса – он способствует спонтанной генерации новых митохондрий в стареющих клетках, процесс, известный как митохондриальный биогенез. Последствия этого открытия для здоровья и долголетия человека являются значительными, потому что известно только о нескольких других методах для стимулирования митохондриального биогенеза у стареющих людей, таких как интенсивные аэробные упражнения, строгое ограничение калорийности и прием некоторых лекарств, такие как тиазолидиндионы и препарат против диабета метформин. У крыс снижение пирролохинолинхинона влияет на генетическую выраженность (238 из 10000 протестированных генов), при этом пищевое восполнение оказывает влияние на 847 транскриптов;21) из них большая часть путей подвержена влиянию, включая передачу сигнала тиоредоксина и митоген-активируемой протеинкиназы, но также PGC-1α, положительного регулятора митохондриального биогенеза). Пирролохинолинхинон активирует PGC-1α посредством фосфорилирования CREB и положительно регулирует митохондриальный биогенез в естественных условиях. Он также обладает другими возможными ролями в регулировании кровяного давления, клеточного гомеостаза холестерина, выработки энергии и защите митохондриальной активности, все их которых положительно связаны с повышением активности PGC-1α). В проводимых на крысах исследованиях, сравнивающих пищу с недостатком пирролохинолинхинона, в которых крысы должны полагаться исключительно на первоначальный биогенез пирролохинолинхинона) с пищей с достаточным содержанием пирролохинолинхинона, обогащенная пирролохинолинхиноном пища способствовала появлению до 20-30% большего количества митохондрий в печени (на основе веса, как определено митохондриальной ДНК) на протяжении срока жизни крыс. Также было отмечено снижение проницаемости митохондриальной мембраны без изменений функциональной емкости или размера митохондрий, а также число митохондрий на клетку возросло на 60% с 56,8+/-7,8 до 91+/-6,6 за счет 2 мг/кг пирролохинолинхинона, принимаемых с принудительным питанием начиная с двухнедельного возраста, у крыс, употребляющих пищу с недостатком пирролохинолинхинона. Пирролохинолинхинон способен повышать активность PGC-1α, что затем способствует митохондриальной пролиферации и стабилизации мембраны. Это наблюдается у крыс, принимающих подобные человеческим пероральные дозы, и происходит за счет фосфорилирования CREB; это может свидетельствовать о биоэнергетической пользе от приема, но свидетельств относительно человека на данный момент не существует. Когда люди принимали пирролохинолинхинон (0,075-0,3 мг/кг в течение одной недели по одному разу каждую дозу), уровень лактата в моче снизился до 15% наряду со снижением уровня пировиноградной кислоты в моче. Также было отмечено незначительное снижение фумарата, хотя уровень других посредников цикла Кребса (изоаконитат, лимонная кислота, 2-оксоглутарат и сукцинат) в моче не изменился. Была выдвинута гипотеза, что метаболиты в моче отражают клеточное энергетическое состояние, что свидетельствует о повышении митохондриальной активности.22) Была отмечена небольшая тенденция к снижению уровня в моче 4-гидроксифенилацетата под действием пирролохинолинхинона; снижение уровня его и других метаболитов в моче свидетельствует о повышении скорости β-окисления. Единственное текущее исследование на человеке, использовавшее дозы пирролохинолинхинона, часто обнаружимые в добавках, свидетельствует, что прием может повышать митохондриальную активность.

PTP1B

Пирролохинолинхинон усиливает передачу сигнала некоторых белков MAPK, в особенности ERK1/2, до значительных величин, что примерно совпадает с его действием на тиоредоксин или PGC-1α.23) Это может происходить за счет окислительных изменений белка PTP1B; изменения происходят, когда пирролохинолинхинон способствует выработке перекиси водорода за счет связывания с другими белками внутри клетки посредством прямого окислительно-восстановительного цикла. Перекись водорода затем меняет PTP1B в отношении Cys-215. Изменение Cys-215 из доли сульфеновой кислоты (-SOH) в более окисленную сульфиновую кислоту (–SO2H) или сульфоновую кислоту (–SO3H) вызывает обратимое ингибирование PTP1B.24) PTP1B представляет собой отрицательный регулятор инсулинового рецептора, а также отрицательный регулятор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). За счет ослабления отрицательного ингибирования пирролохинолинхинон (посредством H2O2) может усилять передачу сигнала через EGFR, что приводит к большей степени активации ERK1/2. За счет действия в качестве непосредственной окислительно-восстановительной пары пирролохинолинхинон может ингибировать активность PTP1B за счет выработки перевиси водорода внутри клетки. Это ингибирование PTP1B усиливает передачу сигнала фактора роста (за счет передачи сигнала EGFR) и может повышать чувствительность клетки к инсулину (за счет усиления передачи сигнала инсулинового рецептора).

Фармакология

Абсорбция

Пирролохинолинхинон хорошо абсорбируется в кишечнике, но его абсорбция достаточно изменчива; 62% пирролохинолинхинона абсорбируется у крыс в сытом состоянии в среднем в диапазоне 19-89%.25)

Сыворотка

Однократная доза (0,2 мг/кг) пирролохинолинхинона, принимаемая людьми в фруктовом напитке, обладает значением tmax около двух часов и Cmax приблизительно в 9 наномоль. Увеличенная вдвое доза пирролохинолинхинона с 0,075 мг/кг пирролохинолинхинона ежедневно в течение недели до 0,15 мг/кг и затем до 0,3 мг/кг у здоровых субъектов повышает уровень в плазме пирролохинолинхинона в линейной манере. Уровень пирролохинолинхинона натощак находился в диапазоне от 2 до 14 наномоль, когда измерения были предприняты на четвертый день приема. Эти уровни могут быть аналогичны значениям стационарного состояния, так как они были измерены после четвертого дня приема утром после употребления пирролохинолинхинона. Ежедневный прием пирролохинолинхинона повышает концентрацию в плазме пирролохинолинхинона до уровня стационарного состояния, что составляет около 10 наномоль у людей.

Распределение

Пирролохинолинхинон выводится у мышей спустя 24 часа после приема за исключением кожи и почек, в которых сохраняется обнаружимый уровень пирролохинолинхинона в результате перорального приема. Относительно кожи было отмечено, что 0,3% принятой дозы были обнаружимы спустя шесть часов после приема, а 1,3% пероральной дозы были обнаружены спустя 24 часа. Более чем 95% пирролохинолинхинона в крови связываются с фракцией клеток крови, в то время как менее чем 5% остаются в плазме.

Выведение

86% принятой дозы пирролохинолинхинона у мышей выводятся почками в течение 24 часов после перорального приема и в манере, прямо соотносящейся с уровнем в сыворотке у людей; у людей менее чем 0,1% принятой дозы обнаруживаются в качестве немодифицированного пирролохинолинхинона, что свидетельствует о том, что пирролохинолинхинон в достаточной степени метаболизируется перед выведением.

Биоаккумуляция минералов

Пирролохинолинхинон напрямую связывается с металлами, такими как уран. Это объясняет токсичность урана по отношению к бактериям, и это связано с тем, что пирролохинолинхинон является кофактором для ферментов; уран замещает ионы кальция, которые необходимы для связывания пирролохинолинхинона с определенными ферментами бактерии.26) Пирролохинолинхинон обладает аффинностью для некоторых минералов, но роль пирролохинолинхинона в человеческом организме по отношению к минералам не известна. Маловероятно, что он играет роль в выведении тяжелых минералов, в связи с достаточно низкой концентрацией пирролохинолинхинона в сыворотке.

Воздействие на организм

Неврология

Глутаминергическая нейропередача

NMDA-рецептор обеспечивает сульфгидрильный окислительно-восстановительный модулирующий центр, который чувствителен к окислению, где окисление подавляет передачу сигнала NMDA, а восстановление усиливает передачу сигнала NMDA.27) Пирролохинолинхинон (50 микромоль) не влияет на базовые токи через рецептор, но он может блокировать усиление передачи сигнала восстанавливающими агентами в диапазоне 5-200 микромоль. Ослабление передачи сигнала предположительно связано с действием на окислительно-восстановительный центр, поскольку пирролохинолинхинон снижает цитотоксичность, но не защищает от перекиси водорода H2O2 (которая вызывает токсичность независимо от NMDA-рецептора).28) Данный механизм действия предположительно лежит в основе защитного действия приема пирролохинолинхинона, наблюдаемого в низких концентрациях в 5 микромоль (другие механизмы требуют концентрации пирролохинолинхинона до 50 микромоль для того, чтобы стать существенными). Пирролохинолинхинон обладает стимулирующим действием на рецептор глутамата, известный как NMDA, за счет вызова окисления окислительно-восстановительного центра и предотвращения возникновения избыточного восстановления, и может подавлять ненормальные скачки передачи сигнала NMDA; поскольку чрезмерная передача сигнала NMDA может быть токсичной, это вызывает нейропротективное действие. Это действие предположительно актуально для перорального приема в вязи с низкой требуемой концентрацией.

Нейропротективное действие

PQQ является нейропротекторным соединением, которое, как было показано в небольшом количестве предварительных исследований, действует как средство для защиты памяти и познавательной способности у стареющих животных и человека. Было показано, что вещество обращает когнитивные нарушения, вызванные хроническим окислительным стрессом у животных и повышает производительность в тестах памяти. Добавки PQQ стимулируют производство и выпуск нервных факторов роста в клетках, которые поддерживают нейроны в мозге. Это может быть возможным механизмом для улучшения функции памяти у стареющих людей и крыс. Также было показано, что PQQ служит для защиты от самоокисления DJ-1 белка, первого шага при развитии некоторых форм болезни Паркинсона. PQQ защищает клетки мозга от окислительного повреждения вследствие ишемии-реперфузии – воспаления и окислительного повреждения, которые являются результатом внезапного возвращения крови и питательных веществ к тканям, лишенным их в результате инсульта. Реактивные формы азота (RNS) возникают спонтанно после инсульта и травмы спинного мозга и связаны со значительными нагрузками на поврежденные нейроны, способствуя последующему долгосрочному неврологическому повреждению. PQQ подавляет RNS в экспериментально индуцированных инсультах, и обеспечивает дополнительную защиту после повреждения спинного мозга, блокируя индуцибельную синтазу окиси азота (INOS), основной источник RNS. У животных, применение PQQ непосредственно перед индукцией инсульта значительно уменьшает размер поврежденного участка мозга. Эти наблюдения были подтверждены наблюдениями в естественных условиях. PQQ защищает от риска тяжелого инсульта в экспериментальной модели у животных. PQQ также влияет на некоторые нейромедиаторные системы мозга. Он защищает нейроны путем модуляции свойства рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), и тем самым сокращает эксайтотоксичность –повреждающее следствие долгосрочного перевозбуждения нейронов, связанного со многими нейродегенеративными заболеваниями и припадками. PQQ также защищает мозг от нейротоксичности, вызванной другими мощными токсинами, включая ртуть (подозреваемый фактор в развитии болезни Альцгеймера) и оксидопамин (мощный нейротоксин, используемый учеными для искусственного развития паркинсонизма у лабораторных животных, уничтожающий дофаминергические и норадренергические нейроны). PQQ предотвращает агрегацию альфа-синуклеина, белка, связанного с болезнью Паркинсона. PQQ также защищает нервные клетки от токсического воздействия на белок амилоида-бета, связанный с болезнью Альцгеймера, и уменьшает образование новых амилоидных бета агрегатов. 100 микромоль пирролохинолинхинона защищают клетки от вызванной глутаматом цитотоксичности,29) что связано с повышением активности антиокислительного фермента, как определено Nrf2 и HO-1. Это предположительно происходит за счет активации Akt/PI3K и GSK-3β, последняя из которых происходит под действием пирролохинолинхинона в диапазоне 50-100 микромоль в лабораторных условиях. Пирролохинолинхинон также предотвращает усиление передачи сигнала JNK, наблюдаемое при обусловленной NMDA токсичности, но это не связано с защитным действием на клеточную выживаемость, при этом активация PI3K не может в полной мере предполагать защитное действие пирролохинолинхинона. Пирролохинолинхинон имеет отношение к передаче сигнала PI3K/Akt, которая вызывает возбуждение антиокислительных ферментов посредством Nrf2. Это предположительно лежит в основе защитного действия пирролохинолинхинона на клеточную структуру, наблюдаемого в лабораторных условиях, но его значимость для перорального приема не известна. Защитное действие против глутамата при прямом введении пирролохинолинхинона в мозг проявляется в манере, которая связана с вышеупомянутым антиокислительным действием (активация PI3K и возбуждение Nrf2/HO-1). Инъекции пирролохинолинхинона в мозг оказывают нейропротективное действие, но не известно, распространяется ли оно в равной степени на пероральный прием.

Нейрогенез

В фибробластических клетках (L-M) инкубация динатриевой соли пирролохинолинхинона (приблизительно 100 мкг/мл) в течение 24 часов вызвала максимальное 40-кратное повышение синтеза фактора роста нервной ткани (NGF) с незначительным повышением (примерно с 5 до 10 крат) при 10-20 мкг/мл30) в манере, зависимой от возбуждения ЦОГ-2 и PI3K/Akt. О простагландинах D2 и E2 (из арахидоновой кислоты) сообщалось в лабораторных условиях, и в то время как они не тестировались в качестве вынужденного посредника первого (и его метаболит простагландин J2), он способствует синтезу фактора роста нервной ткани в диапазоне 6,3-25 мкг/мл посредством CHRT2, что распространяется на множество линий клеток.31) Это повышение синтеза фактора роста нервной ткани было выявлено в выделенных мышиных астроцитах и превосходит альфа-липоевую кислоту (ALA) по силе действия, но обладает меньшей силой действия, чем у ALA в клетках c/3T3 (эмбриональный фибробласт). При тестировании в лабораторных условиях пирролохинолинхинон в зависимости от концентрации повышает синтез фактора роста нервной ткани с максимальной эффективностью при 100 мкг/мл. Повышение, выявленное в выделенных клетках, было достаточно значительным. Передача сигнала эйкозаноида причастна к этому феномену, свидетельствуя о том, что пирролохинолинхинон действует посредством манипулирования действием эйкозаноидов. При тестировании жирорастворимых производных (пирролохинолинхинон триметил эфиры) в виде инъекций в количестве 0,1-1 мг/кг через день было отмечено, что в периферийных седалищных нервах наблюдалась повышенная регенерация; инъекции в периферию не вызвали повышения уровня фактора роста нервной ткани в неокортексе, что предположительно связано со слабой проходимостью пирролохинолинхинона через гематоэнцефалический барьер, которая зависит от связыванием с белками в сыворотке.32) Фармацевтическая модификация фермента пирролохинолинхинона (оксапирролохинолин; OPQ) способна повышать концентрацию в головном мозге фактора роста нервной ткани, и поскольку оксапирролохинолин метаболизируется в пирролохинолинхинон в бактериях (гипотетически происходит и у грызунов) и он жирорастворим, то он предположительно действует как пропрепарат. Позднее в тестировании пирролохинолин, добавленный в силиконовые трубки, подтвердил повышение скорости физического восстановления на мышиной модели физического повреждения нерва, при этом полезное действие наблюдалось после четырех недель и распространялось на двенадцать недель. Это улучшения было связано с повышением количества в достаточной степени миелинизированных нейронов. На модели повреждении спинного мозга 5 мг/кг пирролохинолинхинона, ежедневно вводимые в остистый отросток в течение недели после повреждения, были способны подавлять выраженность iNOS спустя один день (биомаркер воспаления) и улучшали как двигательную работоспособность, так и здоровье нейронов (аксонная плотность) по сравнению с контролем. Полезное действие на функционирование периферийного нерва (на крысиной модели повреждения седалищного нерва) было выявлено при пероральном приеме; низкая доза (20 мг/кг) предотвращала гипералгезию в результате повреждения нерва, в то время как только максимальная доза (40 мг/кг) предотвращала мышечную атрофию и липопероксидацию.33) Улучшение нейрогенеза было выявлено в периферии (тканях за исключением головного мозга) за счет инъекций низких доз пирролохинолинхинона, но повышения нейрогенеза в головном мозге не наблюдалось, что предположительно связано с вопросом транспортировки к мозгу. В то время как на сегодняшний день не существует исследований перорального приема на грызунах, пирролохинолинхинон повышает периферийный нейрогенез после повреждений нервов.

Нейроокисление

Как упоминалось в глутаминергическом разделе, окислительное действие пирролохинолинхинона на модулирующий центр NMDA может немедленно вызывать снижение вызванного NMDA образования супероксида в нейроне в концентрациях (5 микромоль), которые по существу не влияют на окисление (отсутствует действие против перекиси водорода, которое обходит рецептор). Антиглутаминергическое действие, которое наблюдается при низких концентрациях, может также немедленно вызывать антиокислительное действие за счет подавления передачи сигнала NMDA, несмотря на то, что данный механизм зависит от проокислительного действия пирролохинолинхинона. Пирролохинолинхинон не оказывает влияния на токсичность пероксинитрата (сочетание окиси азота и радикала супероксида), хотя ингибирует его образование. При использовании SIN-1 в качестве средства для выработки пероксинитрата и вызова клеточной смерти в лабораторных условиях пирролохинолинхинон в количестве 100 микромоль ликвидирует клеточную смерть до образования пероксинитрата с ЭК50 в 15+/-8,4 микромоль, при этом фактически делает возможной существование токсичности от пероксинитрата (также наблюдается за счет супероксиддисмутазы, антиокислительного фермента, когда каталаза не присутствует). Механизм действия предположительно заключается в блокировании радикала супероксида без значительного влияния на окись азота, так как пирролохинолинхинон не меняет многие показатели окиси азота или пероксинитрата по существу, но в тоже время делает возможным возбуждение SIN-1 cGMP и выработку нитрата, что теоретически вызывается резервом окиси азота, который не может быть преобразован в пероксинитрат в связи с меньшим количеством свободных радикалов супероксида.34) Взаимодействие с пирролохинолинхиноном и радикалами супероксида носит предварительный характер. Может предотвращать вызванную радикалом супероксида клеточную смерть, но не оказывает влияния на вызванную окисью азота клеточную смерть по существу.

Эпилепсия и судороги

NMDA-рецепторы причастны к патологии пароксизмов (так как пароксизмы связаны с усиленной передачей сигнала NMDA35)), при этом окислительно-восстановительный модулирующий центр, с которым взаимодействует пирролохинолинхинон (подавляя высокие уровни активности) в дальнейшем также причастен, поскольку пароксизмы связаны с высоким уровнем восстанавливающих агентов в головном мозге, которые могут действовать за счет центра, способствуя усилению передачи сигнала NDMA;36) предполагается, что пирролохинолинхинон может играть терапевтическую роль (считается фармацевтическим антагонистом NMDA), поскольку его антиокислительная роль заключается том, что он ослабляет этот конкретный центр на NMDA-рецепторах,37) при этом пирролохинолинхинон предположительно не связан с побочными эффектами от чрезмерного подавления в связи с подавление исключительно высоких уровней передачи сигнала NMDA, но не базовых уровней. Появление пароксизмов делается возможным за счет усиленной передачи сигнала через NMDA-рецепторы, и в связи с этим антагонисты NMDA-рецептора (или нечто, которое может подавлять усиленную передачу сигнала) предположительно могут быть терапевтическими средствами. Поскольку пирролохинолинхинон вовлечен в подавление усиленной передачи сигнала NMDA, он исследуется относительно антиэпилептического действия. Применение 200 микромоль пирролохинолинхинона к выделенным нейронам ведет к тому, что эпилептическая активность может быть полностью устранена, если такая активность вызвана восстанавливающими агентами (не оказывает влияния на эпилептическую активность, вызванную другими средствами), поддерживая роль пирролохинолинхинона в эпилепсии за счет антагонизма NMDA, который может наблюдаться на ограниченных уровнях в концентрациях до 5 микромоль. Свидетельства в лабораторных условиях поддерживают роль пирролохинолинхинона, но в связи с достаточно высокими использовавшимися концентрациями (по сравнению с теми, которые наблюдаются в крови) и гипотетической низкой транспортировкой в головной мозг, отсутствует уверенность, что это может происходить в живом организме в результате перорального приема.

Гипоксия и инсульт

Пирролохинолинхинон обладает защитным действием против ишемии (определено масштабом инфаркта), когда 10 мг/кг вводятся каждые 30 минут перед ишемией (снижают масштаб инфаркта с повышенных 95+/-3,6% до 68,8+/-10,4%),38) при этом он незначительно менее эффективен, когда вводится немедленно после ишемии, а не предварительно (снижение до 37,6%, наблюдаемое ранее, снизилось до 18,5%). Это было воспроизведено в других исследованиях за счет 3-10 мг/кг (защита 70-81%), но не 1 мг/кг, которые были приняты через час после повреждения MCAO. Инъекции пирролохинолинхинона обладают защитным действием у крыс, подверженных инсульту, но в связи с тем, что для инъекций использовались высокие дозы, а низкая доза была неэффективна, предварительные свидетельства не выглядят многообещающими относительно перорального приема пирролохинолинхинона с этой целью; пероральное тестирование, тем не менее, до сих пор не было проведено.

Повреждение мозга

Инъекции (внутрибрюшинные) пирролохинолинхинона в диапазоне 5-10 мг/кг у крыс в течение трех дней перед травматическим повреждением мозга были способны дозозависимо защищать головной мозг от повреждения, при этом максимальная доза дает абсолютную защиту (определено гистологией и посттравматическим когнитивным поведением).39)

Память и познание

При введении крысам в количестве 10 мг/кг массы тела, пирролохинолинхинон не вызывает очевидные поведенческие изменения в отношении седативного действия, активности или пульса, также не наблюдалось никаких изменений показателей ЭЭГ. Некоторые морфологические изменения, связанные с пирролохинолинхиноном, могут оказывать прокогнитивное действие, такие как пролиферация шванновских клеток за счет активации PI3K/Akt, пирролохинолинхинон также способен вызывать выработку фактора роста нервной ткани за счет возбуждения ЦОГ; повышение фактора роста нервной ткани наблюдается в естественных условиях при использовании триметилэфиров (для проходимости в головной мозг), при этом максимальное повышение в 1,7 крат по сравнению с исходным значением связывается с метаболитом пирролохинолинхинона под названием оксазопирролохинолин. Прием пирролохинолинхинона также связывается с предотвращением связанных со стрессом (обусловленных окислительным стрессом) нарушений памяти,40) которое заключается в снижении повреждения от метилртутной токсичности и облегчении нарушений памяти, вызванных нехваткой кислорода; в дозе 20 мг/кг массы тела пирролохинолинхинон обладает силой действия, незначительно отличающейся от 200 мг/кг витамина E (как R-R-R-альфа токоферола) в обращении связанных со старением нарушений памяти у крыс, что, наряду с нейропротективным статусом, также гарантирует его позицию как реабилитирующего ноотропного средства. На сегодняшний день было проведено одно исследование на человеке, использовавшее пирролохинолинхинон в дозе 20 мг ежедневно или использовавшее пирролохинолинхинон в дозе 20 мг наряду с 300 мг кофермента Q10. Данное исследование использовало добавки один раз в день на завтрак в течение 12 недель у людей в возрасте 51,7-52,3 года, при этом три теста представляют собой тест вербальной памяти (семь слов зачитываются вслух, затем их просят повторить вслух), струп-тест и тест состояния когнитивной функции. Результаты свидетельствуют о тенденции к улучшению в тесте вербальной памяти (незначительном) и значительном повышении работоспособности в струп-тесте за счет пирролохинолинхинона и кофермента Q10, но не пирролохинолинхинона в отдельности, при этом реакция выбора и простая реакция подгруппы теста состояния когнитивной функции продемонстрировала статистически значимые улучшения за счет пирролохинолинхинона в отдельности и сочетания пирролохинолинхинона и кофермента Q10, но степень улучшения не была записана.41) Общее полезное ноотропное действие наблюдается у людей с нарушениями когнитивной функции (в связи со старением, нейрональным повреждением и т.д.), но не имеется достаточных доказательств, чтобы сделать заявление о способствующем когнитивной функции ноотропном действии у здоровых людей. Одно проведенное на людях исследование не заявляет о 50%-ном повышении или удваивании памяти и не может ответить на данный вопрос.

Седативное действие

Одно исследование на людях, проведенное с использованием 20 мг пирролохинолинхинона в течение 8 недель на 17 людях с утомляемостью или нарушениями сна, отметило, что пирролохинолинхинон был способен значительно повышать качество сна наряду с улучшениями продолжительности и качества сна, появляющимися в первом периоде тестирования в 4 недели после использования, в то время как уменьшение латентного периода сна, потребовавшее 8 недель, не достигло значимости. Данное исследование также отметило улучшение относительно аппетита, навязчивых идей и рейтингов боли, что могло произойти за счет улучшения сна; удовлетворенность жизнью стремилась к значимости на протяжении 8 недель, но не достигла ее.42)

Активация сигнальных молекул

Команда исследователей из Университета Калифорнии проанализировали влияние PQQ на клеточные сигнальные пути, участвующие в генерации новых митохондрий и обнаружили, что существуют три сигнальные молекулы, активирующиеся PQQ, в результате чего клетки подвергаются спонтанному митохондриальному биогенезу: * PQQ активирует экспрессию PCG-1α, который мобилизует реакцию клеток к различным внешним триггерам. Он непосредственно стимулирует гены, которые способствуют митохондриальному и клеточному дыханию, росту и пролиферации клеток. Его способность активировать клеточный метаболизм на генетическом уровне благоприятно сказывается кровяном давлении, уровне холестерина, распаде триглицеридов, и начале ожирения. * PQQ запускает сигнальный белок CREB (элемент-связывающий белок цАМФ-ответа), который играет ключевую роль в эмбриональном развитии и росте. Он также благотворно взаимодействует с гистонами, белками, участвующими в упаковке и ядерной организации ДНК клеток. CREB также стимулирует рост новых митохондрий. * PQQ регулирует недавно открытый белок клеточной сигнализации под названием DJ-1. Как и PCG-1α и CREB, DJ-1 участвует в клеточном функционировании и выживании и предотвращает гибель клеток путем борьбы с интенсивным окислительным стрессом, и, вероятно, играет важную роль для здоровья и функционирования мозга. DJ-1 мутации связаны с развитием редких наследственных форм болезни Паркинсона и других неврологических расстройств.

Состояние сердечно-сосудистой системы

Сердечная ткань

Защитное действие было выявлено в отношении кардиомиоцитов, подверженных ишемии, за счет захвата радикалов пероксинитрата при инъекциях доз в15 мг/кг массы тела за 30 минут до ишемии.43) Пирролохинолинхинон был исследован совместно с метопрололом в качестве комплексной антиокислительной и бета-блокирующей терапии, при этом 3 мг/кг пирролохинолинхинона и 1 мг/кг метопролола незначительно отличались друг от друга в снижении смертности (40% от контроля миновали смертность, 8% за счет пирролохинолинхинона и 14% за счет метопролола), а отсутствие летальных исходов было выявлено в отношении комплексной терапии. Сочетание также было более эффективно в снижении масштаба инфаркта по сравнению с каждым лечением в отдельности, при этом в обеих группах, использовавших пирролохинолинхинон, наблюдалось снижение высвобождения креатинкиназы, которое незначительно отличалось между группами. Исследование комплексной терапии отметило повышение сердечного митохондриального дыхания за счет пирролохинолинхинона, но не метопролола или сочетания пирролохинолинхинона с метопрололом, при этом дыхание в дальнейшем повышалось даже в контрольных группах с отсутствием ишемии и реперфузии. За счет промитохондриального и антиокислительного действия во время ишемии или реперфузии, пирролохинолинхинон обладает кардиозащитным действием в определенных случаях.

Атеросклероз

У здоровых людей, принимавших пирролохинолинхинон в количестве 0,075-0,3 мг/кг в течение трех недель (повышение дозы каждую неделю), прием был связан со снижением концентрации в сыворотке C-реактивного белка (45%). Это исследование также отметило, что уровень в моче триметиламин-N-оксида (TMAO) был снижен, и поскольку как C-реактивный белок (CRP), так и TMAO44) являются биомаркерами атеросклероза, пирролохинолинхинон предположительно играет роль в этом отношении.

Триглицериды

У крыс, употреблявших пищу с недостатком пирролохинолинхинона, по сравнению с таким же рационом плюс 2 мг/кг пирролохинолинхинона, уровень диглицеридов и триглицеридов в плазме (диацилглицерин и триацилглицерин) был повышен на 20-50% (максимальное значение относится к триглицеридам) при употреблении пищи с недостатком пирролохинолинхинона по сравнению с 2 мг/кг, при этом не наблюдалось значительных отличий в свободных жирных кислотах, которые остались на том же уровне, ранее наблюдаемом в этом экспериментальном протоколе. Повышение триглицеридов у мышей с дефицитом пирролохинолинхинона не оказывает влияния на соотношение n3/n6 жирных кислот омега. Повышение триглицеридов может быть связано с тем, что это исследование проводилось на протяжении долгого периода времени, где предварительное исследование продемонстрировало, что пища с недостатком пирролохинолинхинона снижает митохондриальную плотность до 20-30% и уровни мРНК для PPAR, белка, связывающегося с жирными кислотами, и ацил кофермент А оксидазы были значительно снижены в результате нехватки пирролохинолинхинона. Кроме того, высокий уровень бета-гидроксимасляной кислоты (свидетельствует о меньшем бета-окислении) было выявлено у крыс с дефицитом пирролохинолинхинона. Вызов дефицита пирролохинолинхинона после состояния достатка может также повышать уровни триглицеридов практически до двух крат по сравнению с исходными, при этом наблюдается тенденция к обращению повышения за счет однократного приема пирролохинолинхинона в фармакологических количествах (2 мг/кг массы тела). Обладает достаточной силой действия в снижении уровня триглицеридов (в большей степени, чем рыбий жир, исходя из опытов) в исследовании на животных по сравнению с рационом с дефицитом пирролохинолинхинона, что предположительно связано с повышением митохондриального β-окисления жирных кислот. Одно исследование на человеке, использовавшее добавочный пирролохинолинхинон (0,075-0,3 мг/кг в течение трех недель с повышением дозы) не обнаружило значительного влияния на концентрацию триглицеридов в сыворотке у здоровых взрослых, употреблявших с стандартную (но неконтролируемую) пищу. Это исследование отметило также изменение уровней метаболитов в моче (4-гидроксифенилацетата и 4-гидроксифенилактата), то свидетельствует о повышении митохондриального β-окисления, несмотря на отсутствие явных изменений уровня триглицеридов. Первое исследование, оценивавшее действие пирролохинолинхинона на триглицериды, не обнаружило влияния у здоровых взрослых.

Кардиопротекция

Ущерб от сердечного приступа, такого как инсульт, причиняется путем ишемического реперфузионного повреждения. Прием PQQ уменьшает размер поврежденных участков на животных моделях острого сердечного приступа (инфаркта миокарда). Примечательно, что это происходит независимо от того, принимается ли препарат до или после самой ишемии. Таким образом, возможно, что введение в течение первых часов медицинского реагирования может быть полезным для жертв сердечного приступа. Исследователи из Университета Калифорнии в Сан-Франциско выявили этот потенциал, сравнивая PQQ с метопрололом – стандартным постинфарктным бета-блокатором. Оба метода лечения вызывали уменьшение размера поврежденных участков и защищали от дисфункции сердечной мышцы. При совместном применении, повышалось давление нагнетания левого желудочка. Сочетание PQQ с метопрололом также увеличивало энергопроизводящие функции митохондрий, однако этот эффект был скромным, по сравнению с применением только PQQ. PQQ в отдельности благоприятно действовал на снижение перекисного окисления липидов. Эти результаты привели исследователей к выводу, что «PQQ превосходит метопролол в защите митохондрий от ишемии / окислительного повреждения при реперфузии». Последующие исследования также показали, что PQQ помогает клеткам сердечной мышцы сопротивляться острому окислительному стрессу путем сохранения и укрепления функции митохондрий.

Взаимодействие с обменом глюкозы

Отложение глюкозы

Пирролохинолинхинон (500 наномоль) ингибирует протеин тирозин фосфатазу 1B (PTP1B) за счет выработки H2O2 (H2O2 деактивирует PTP1B в обратимой манере), помимо того, что PTP1B представляет собой отрицательный регулятор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), он также отрицательно влияет на передачу сигнала инсулинового рецептора; ингибирование PTP1B, наблюдаемое также за счет берберина и урсоловой кислоты (несмотря на различные механизмы), повышает активность инсулинового рецептора. Изолирование перекиси водорода, выполняемое пирролохинолинхиноном, блокирует его ингибирование в отношении PTP1B. Посредством проокислительных изменений внутри клетки пирролохинолинхинон может вырабатывать перекись водорода, которая затем нарушает функционирование PTP1B. Поскольку PTP1B обычно подавляет передачу сигнала через инсулиновый рецептор, результатом является компенсирующее повышение инсулиновой передачи сигнала.

Глюкоза в сыворотке

У молодых крыс (до полового созревания) ни пирролохинолинхинон в количестве 3 мг/кг в пище, ни пища с дефицитом пирролохинолинхинона не оказывает значительного влияния на уровень глюкозы или инсулина в крови. Повышение средней концентрации в моче глюкозы наблюдалось, когда мыши с дефицитом пирролохинолинхинона были подвержены пероральному тесту толерантности к глюкозе, но ни в один момент времени она значительно не отличалась. Инъекции пирролохинолинхинона в количестве 4,5 мг/кг массы тела также не оказывают значительного влияния на уровень сахара или инсулина в крови у здоровых крыс, но были способны значительно снижать среднюю концентрацию в моче глюкозы (до 7%) и отложения глюкозы у диабетических крыс, принимавших глюкозу и пирролохинолинхинон, при этом влияния пирролохинолинхинона на уровень глюкозы натощак не наблюдалось.

Инсулиновая резистентность

Обладает сильным действием в ослаблении вызванной жирами инсулиновой резистентности (характеризуется дисрегуляцией бета-окисления в цикле Кребса) за счет повышения митохондриального биогенеза в мышечных клетках подобно нагрузке.45) На данный момент времени никаких примечательных сведений относительно пирролохинолинхинона и обмена глюкозы не получено.

Взаимодействие с ожирением

Интенсивность обмена веществ

При сравнении рациона крыс, содержащего достаточное количество пищевого пирролохинолинхинона (2 мг/кг), с пищей с дефицитом пирролохинолинхинона, пища с дефицитом обладала пониженной интенсивностью обмена веществ (достигая только 90% показателей контроля), при этом разница была более заметна во время кормления, а не натощак; это снижение интенсивности обмена веществ не оказывало влияния на липолиз или гликолиз у крыс, как определено дыхательным коэффициентом. Нехватка в рационе крыс пирролохинолинхинона снижает интенсивность обмена веществ по сравнению с пищей с достаточным уровнем пирролохинолинхинона, но не существует исследований, которые оценивали бы, наблюдается ли повышение интенсивности обмена веществ при дополнительном приеме пирролохинолинхинона.

Состояние костей и суставов

Остеокласты

Пирролохинолинхинон ингибирует вызванное RANKL образование остеокластов в макрофагоподобных клетках RAW 264.7 в концентрации 10 микромоль, что происходит на всех стадиях созревания клеток. RANKL обычно передает сигнал через транскрипционный фактор NFATc146) посредством сигнализирующего белка AP-1, который содержит c-Fos и c-Jun.47) Пирролохинолинхинон ингибирует возбуждение c-Fos за счет RANKL, но другие возбуждаемые RANKL белки (NF-kB и MAPK) не поддаются действию, свидетельствуя, что передача сигнала RANKL в целом не подвержена действию. От RANKL идет отрицательный регулирующий путь, где RANKL повышает выработку интерферона-β, который передает сигнал через его рецептор (IFNAR) с целью активации STAT1 и JAK1 для подавления действия RANKL. Интерферон-β не был подвержен действию пирролохинолинхинона, но выраженность рецептора (и его мишеней) была повышена, что предположительно лежит в основе наблюдаемого ингибирующего действия за счет пирролохинолинхинона. Пирролохинолинхинон усиливает механизм отрицательной обратной связи, контролирующий остеокластогенез (выработка остеокластов, которые представляют собой отрицательные регуляторы костной массы), и за счет этого усиления общая активность остеокластов в некоторой степени ослабляется, что предположительно оказывает полезное действие на костную массу в течение долгого времени. В связи с использованием концентрации, превышающей нормальную, отсутствует уверенность, что данное действие может наблюдаться в результате перорального приема.

Скелетные мышцы и физическая работоспособность

Механизмы

Одно исследование, использовавшее 0,075-0,3 мг/кг добавки пирролохинолинхинона ежедневно в течение трех недель (с повышением дозы каждую неделю), у здоровых взрослых отметило снижение общего уровня аминокислот в моче приблизительно до 15%, при этом снижение некоторых (серина, аспарагина, аспарагиновой кислоты) представляет собой биомаркеры потребления азота скелетными мышцами (посредством преобразования в глютамин и аланин48)). Предварительные факты свидетельствуют, что пероральный прием пирролохинолинхинона может оказывать влияние на метаболизм скелетных мышц у здоровых людей за счет стандартных доз добавки, но практическая значимость этих сведений на сегодняшний день не известна.

Иммунология и воспаление

Механизмы

Пирролохинолинхинон в некоторой степени взаимодействует с иммунной системой, так как исключение пирролохинолинхинона из пищи (по сравнению с пищей с достаточным содержанием пирролохинолинхинона) вызывает патологическое иммунное функционирование у мышей с измененной иммунной реакцией на стресс-факторы. Исследование материнского (внутривенного) питания обнаружило, что добавление 3 мкг пирролохинолинхинона в материнское питание у мышей было способно повышать число клеток CD8+ и лимфоцитов в кишечных пейеровых бляшках, хотя и не до уровня перорального контроля.

Макрофаги

Применение пирролохинолинхинона к макрофагам в лабораторных условиях было способно предотвращать дифференциацию остеокластов в дозах до 0,1 микромоль (но с большой силой действия при 10 микромоль) за счет повышения секреции интерферона-β; интерферон-β представляет собой отрицательный регулятор дифференциации остеокластов, обычно высвобождаемых в результате воспаления, при этом пирролохинолинхинон повышает его высвобождение (и дальнейшее подавление), что также демонстрируется повышением уровней белков, возбуждаемых интерфероном-β (iNOS, STAT1, JAK1). Пирролохинолинхинон фосфорилирует NF-kB, p38 и IKKβ в этих клетках, что является провоспалительной реакцией в макрофагах.49) Практическая значимость не известна.

Взаимодействие с окислением

Атомарный кислород

Восстанавливающая форма пирролохинолинхинона, известна как пирролохинолин эхинол или дигидрохинон пирролохинолин (PQQH2), способна изолировать атомарный кислород (1O2) с силой действия в 6,4 крат меньшей, чем у β-каротина в качестве сравнения, но в то же время большей, чем у витамина E (2,2 крат) и витамина C (6,3 крат). PQQH2 вырабатывается (посредством восстановления) из пирролохинолинхинона в буферном растворе в присутствии глутатиона, и данный процесс использует семихинон (PQQH) в качестве посредника; воздействие кислорода либо посредством окружающей атмосферы, либо за счет атомарного кислорода немедленно окисляет PQQH2 обратно в пирролохинолинхинон. Это свидетельствует, что глутатион способен к повторному использованию пирролохинолинхинона в качестве антиоксиданта. Пирролохинолинхинон и его восстанавливающая форма PQQH2 образуют циклическую связь, где PQQH2 изолирует радикалы кислорода, а глутатион восстанавливает его обратно в пирролохинолинхинон, таким образом, он может изолировать большее количество радикалов; эта реакция с достаточной силой действия, на молекулярном уровне, взаимодействует с β-каротином (пирролохинолинхинон в меньшей степени) и витаминами C/E (в большей степени).

Реактивные формы азота

Одно исследование, оценивавшее, может ли пирролохинолинхинон напрямую изолировать пероксинитрат (ONOO-), не обнаружило таких свойств пирролохинолинхинона, так как, несмотря на защиту клеток от токсического действия SIN-1 (вырабатывает окись азота и радикалы супероксида,50) из которых пирролохинолинхинон захватывает радикалы супероксида), он не оказывает непосредственной защиты от вызванной пероксидом азота токсичности (фактически, усиливается при 100-300 микромоль пирролохинолинхинона). Пирролохинолинхинон, даже в непрактично высоких концентрациях, не захватывает напрямую реактивные формы азота (основанные на азоте прооксиданты), такие как пероксинитрат.

Липопероксидация

Одно исследование на людях, использовавшее добавку пирролохинолинхинона и измерявшее сывороточную антиокислительную емкость посредством значений TBARS и TRAP, не обнаружило значительного влияния на значения TRAP, но выявило снижение TBARS (свидетельствует о липопероксидации) на 0.2% при пиковых значениях пирролохинолинхинона в сыворотке (6-12 наномоль), наблюдаемых при приеме 300 мкг/кг; данное снижение уровня TBARS было отмечено в значительно меньшей степени, чем под действием других пищевых добавок, таких как процианидины из экстракта кокоса, которые (560 мг) могут снижать TBARS до 25-35%,51) или источники антоцианинов, такие как черноплодная рябина или черника. Снижение в сыворотке биомаркеров липопероксидации, которое наблюдается в результате приема пирролохинолинхинона, скорее всего слишком низкое, чтобы быть значимым.

Радиация

Пероральный прием 4 мг/кг пирролохинолинхинона у мышей (более эффективен, чем прием 2 мг/кг и 8 мг/кг, а также чем препарат сравнения 10 мг/кг нилестриола) снижает смертность от гамма излучения при приеме за час перед и снова спустя семь дней после излучения; повреждение определенных протестированных клеток (белые кровяные клетки, ретикулоциты, клетки костного мозга) также было снижено за счет 4 мг/кг добавки пирролохинолинхинона у мышей. Пероральный прием пирролохинолинхинона (расчетный человеческий эквивалент составляет 0,32 мг/кг) в значительной степени способен защищать мышей от гамма излучения.

Периферийные системы органов

Печень

Внутрибрюшинная инъекция пирролохинолинхинона крысам в количестве 5 мг/кг дважды перед токсичностью печени в результате CCl4 оказывает защитное действие; при тестировании в лабораторных условиях, пирролохинолинхинон оказывает защитное действие в выделенных клетках печени с максимальной силой действия при 3 микромоль.

Кишечник

В связи с содержанием пирролохинолинхинона в бактериях (в которых он был открыт в 1979 г.]) и причастности хинопротеинов к процессу ферментации (с которыми связывается пирролохинолинхинон), достаточно высокое содержание пирролохинолинхинона было обнаружено в ферментированных продуктах питания; была выдвинута гипотеза, что ферментация может повышать содержание пирролохинолинхинона. Что интересно, обычные штаммы бактерий в кишечном тракте человека не синтезируют большого количества пирролохинолинхинона,52) при этом у принимающих антибиотики мышей (отсутствует кишечная микрофлора) прием с пищей пирролохинолинхинона представляет собой основную определяющую уровня пирролохинолинхинона в организме. Пирролохинолинхинон предположительно синтезируется кишечными бактериями в связи с тем, что он был открыт как бактериальный кофактор, но предварительные факты не подтвердили кишечную микрофлору в качестве основного производителя пирролохинолинхинона в организме

Почки

Пирролохинолинхинон является ферментативным кофактором для диамин оксидазы (почка свиньи) и допа-декарбоксилазы (почка свиньи) (а также допамин β-гидроксилазы, хотя и в мочеотводящей зоне), хотя он в целом не признается существенным компонентом эукариотических ферментов в естественных условиях (в роли кофактора), каким он является в бактериальных и растительных ферментах. Все же он обнаруживается в почках после перорального приема у крыс, при этом выведение пирролохинолинхинона в первую очередь происходит с мочой, свидетельствуя, что он все-таки может играть роль независимо от того, является ли он или нет ферментативным кофактором. Пирролохинолинхинон предположительно не играет роли кофактора ферментов в почках, как изначально предполагалось, но в связи с тем, что он выводится почками и аккумулируется в них в результате перорального приема у крыс, он все же предположительно имеет значение (возможно в качестве окислительно-восстановительной пары, подобно другим механизмам).

Взаимодействие с раком

Лейкемия

Пирролохинолинхинон продемонстрировал цитотоксичность в отношении лейкозных клеток U937, но не клеток NIH3T3 или L929, в дозозависимой манере. Обработка каталазой нейтрализует это действие, так как оно происходит за счет выработки перекиси водорода в клетках, которая быстро вызывается пирролохинолинхиноном. Супероксиддисмутаза не оказывает действия на цитотоксичность пирролохинолинхинона, в то время как глутатион или N-ацетилцистеин повышает цитотоксичность в 2-5 крат без влияния на их собственные клетки (и, таким образом, действуют посредством пирролохинолинхинона за счет повышения выработки H2O2 под действием пирролохинолинхинона в 1,5-2 крат).53) Пирролохинолинхинон сам по себе снижает уровень внутриклеточного глутатиона, и когда глутатион исчерпан (посредством BSO, ингибитора γ-глутамилцистеин синтетазы), апоптоз в клетках превращается в некроз, и этот некроз обуславливается H2O2 в связи с тем, что ингибируется каталазой. Вызывает клеточную смерть за счет H2O2, при этом использует глутатион для выработки большего количества H2O2 для повышения ее эффективности. Исчерпывание глутатиона вызывает некроз.

Меланома

Пирролохинолинхинон причастен к снижению выраженности меланогенного (вырабатывающего меланин) белка в культивированных клетках B16, где он может ингибировать выраженность тирозиназы и снижать активность гена, а также может предотвращать стимулирование тирозиназы мРНК за счет стимулирующего альфа-меланоциты гормона.

Взаимодействие с болезненными состояниями

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона связана с клетками, известными как тельца Леви (нестандартные цитоплазматические включения), состоящие из молекулы, известной как α-синуклеин, которая повреждает допаминергические нейроны и причастна к патологии болезни Паркинсона при скоплении.54) Она вовлечена в обычное физиологическое функционирование (как шаперон), когда не накоплена, таким образом, процесс накопления α-синуклеина сам по себе считается патологическим. Пирролохинолинхинон связывается с некоторыми из пептидов α-синуклеина напрямую посредством образования основания шиффа с аминокислотами лизина в пептидах подобно эпигаллокатехина галлату (катехины зеленого чая) и байкалеину (шлемник), хотя байкалеин сравнительно более эффективен. Это прямое связывание также снижает образование процессированного α-синуклеина (который ускоряет образование более крупных агрегатов), при этом образование более крупных белковых агрегатов как таковых снижается приблизительно до 14,8-50% при 280 микромоль.55) Это может косвенно снижать цитотоксичность, которая наблюдается под действием более крупных агрегатов, хотя пирролохинолинхинон способен снижать цитотоксичность в результате ранее сформированных агрегатов независимо от вышеупомянутого связывания. Белковые агрегаты обычно возникают в головном мозге, при этом их накопление ускоряется и является основным фактором в развитии болезни Паркинсона. Пирролохинолинхинон физически связывается с этими белками в лабораторных условиях с целью предотвращения накопления, но это происходит в достаточно высокой концентрации и вряд ли может наблюдаться со значительной силой действия в результате перорального приема. 6-гидроксидопамин (6-OHDA), метаболит допамина, который вызывает повреждение допаминергических нейронов и обнаруживается в большом количестве у людей с болезнью Паркинсона, при этом его токсичность ослабляется совместной инкубацией с пирролохинолинхиноном. Окислительная нейротоксичность и фрагментация ДНК, вызванная 6-гидроксидопамином, была снижена в зависимой от концентрации манере, при этом концентрации в 300 наномоль продемонстрировали эффективность, в то время как такое защитное действие наблюдается за счет витамина C или витамина E, двух других антиоксидантов, которые были протестированы в концентрациях до 100 микромоль. В других исследованиях в выделенных нейронах белок DJ-1 (играет роль в окислительной защите,56) при этом мутации в нем лежат в основе некоторых генетических случаев раннего начала болезни Паркинсона) не обладает выраженностью, изменяемой под действием пирролохинолинхинона, но 15 микромоль пирролохинолинхинона сохраняют выживаемость клеток в присутствии оксидантов за счет сохранения действия DJ-1; избыточное окисление DJ-1 в C106 аннулирует его антиокислительный потенциал,57) при этом пирролохинолинхинон предотвращает это, несмотря на отсутствие прямого связывания. Пирролохинолинхинон может оказывать в некоторой степени защитное действие на уровне допаминергических нейронов, что не связано с предотвращением образования скопления белка, и хотя это происходит при намного более приемлемой (более низкой) концентрации, до сих пор неясно, распространяется ли это действие на пероральный прием пирролохинолинхинона.

Болезнь Альцгеймера

Пирролохинолинхинон ингибирует образование амилоидных волокон (Aβ1-42; полное ингибирование за счет 70 микромоль пирролохинолинхинона), и хотя он также может связываться с α-синуклеином, это связывание не ингибирует напрямую накопление Aβ1-42. Также снижает цитотоксичность этих волокон в отношении нейронных клеток.

Взаимодействие с питательными веществами

Глутатион

Пирролохинолинхинон обладает цитотоксичностью по отношению к лейкозным клеткам U937, но не клеткам NIH3T3 или L929 (но наблюдалось в EL-4), в дозозависимой манере с наибольшей эффективностью в 20-50 микромоль.58) Обработка каталазой нейтрализует это действие, так как оно происходит за счет выработки перекиси водорода в клетках, которую пирролохинолинхинон неоднократно вызывал. Супероксиддисмутаза не обладает действием на цитотоксичность вследствие пирролохинолинхинона, в то время как глутатион или N-ацетилцистеин повышает цитотоксичность в 2-5 крат без влияния на их собственные клетки (и, таким образом, действует посредством пирролохинолинхинона за счет повышения выработки H2O2, вызываемой пирролохинолинхиноном, в 1,5-2 крат). Пирролохинолинхинон сам по себе снижает уровень внутриклеточного глутатиона, и когда глутатион исчерпывается (за счет BSO, ингибитора γ-глутамилцистеин синтетазы), апоптоз в клетках превращается в некроз, и этот некроз обуславливается H2O2 в связи с тем, что ингибируется каталазой. Глутатион может быть повышен с помощью содержащих цистеин добавок, включая N-ацетилцистеин или белок молочной сыворотки. В раковых клетках, чувствительных к вызванной пирролохинолинхиноном H2O2, добавление глутатиона в клетки за счет употребления содержащих цистеин добавок может повышать эффективность пирролохинолинхинона.

Безопасность и токсикология

Общие сведения

Пирролохинолинхинон связывается с воспалением почечного канальца в дозе 11-12 мг/кг массы тела у крыс в результате инъекций, при этом некоторые симптомы как почечной, так и печеночной токсичности наблюдаются в результате инъекций 20 мг/кг у крыс.59) Моментальная смерть в результате инъекций пирролохинолинхинона в количестве 500-1000 мг/кг массы тела была отмечена у крыс. 11-12 мг/кг массы тела, исходя из элементарных преобразований площади поверхности тела, составляют приблизительно 120-131 мг/кг пирролохинолинхинона ежедневно (хотя и инъекций), если экстраполировать на человека. Одно исследование на людях, использовавшее 20 мг пирролохинолинхинона в отдельности или в сочетании с 300 мг кофермента Q10, отметило, что не наблюдалось токсикологических признаков или симптомов, связанных с лечением на протяжении 12 недель, при этом прием до 0,3 мг/кг пирролохинолинхинона (около 20 мг для человека весом 70 кг) в течение одной нежели также был признан безопасным. Хроническая токсичность в отношении почек и печени может быть достигнута за счет сравнительно низкой дозы, хотя для моментальной смерти требуется достаточно высокая непрактичная доза. До получения более надежных свидетельств целесообразно избегать приема больших доз.

Генотоксичность

В тесте Эймса (штаммы TA1535, TA1537, TA98 и TA100) 10-5000 мкг пирролохинолинхинона на чашку (без метаболической активации) и 156-5000 мкг на чашку (с активацией) не демонстрируют явного генотоксического действия. В фибробластах легких, полученных из китайских хомяков, 12,5-400 мкг/мл (метаболическая активация отсутствует) и 117,2-3750 мкг/мл (с активацией; максимальная концентрация составляла 10 микромоль) и последняя концентрация в выделенных лимфоцитах не оказывает явного генотоксического действия, как определено структурным отклонением от нормы и полиплоидией.60) Генотоксичности относительно динатриевой соли пирролохинолинхинона выявлено не было.

Полемика

В Nature Magazine была опубликована работа Касахара и Като 2003 года, в которой, по существу, заявляется, что PQQ является новым витамином. В 2005 году также впоследствии была опубликована статья Криса Энтони и его коллеги Л. М. Фентона из Университета Саутгемптона, в которой говорится, что в статье Касахара и Като 2003 года делаются неправильные и необоснованные выводы. На своем сайте, Энтони обсуждает публикации Nature Magazine: «Когда я указал журналу Nature, что их высокая репутация используется, чтобы оправдать инвестиции миллионов долларов в развитие PQQ как витамина, они исследовали исходную статью, приняли наши возражения и опубликовали наш аргумент против него. Они также опубликовали (наряду с нашим) статью Рукера, в которой он не согласился с выводами Касахара и Като, заключая, что «нет достаточной информации, чтобы утверждать, что PQQ однозначно выполняет важнейшую витаминную функцию у животных». Далее Энтони утверждает на своем сайте, что «не был описан PQQ-содержащий фермент (квинопротеин) у млекопитающих» и что PQQ, следовательно, не может быть назван «витамином». Последнее утверждение является преувеличением, поскольку существует, по крайней мере, четыре человеческих квинопротеина, ферментная активность которых зависит от PQQ: * серин / треонин-протеинкиназа / эндорибонуклеаза IRE1 (инозитол-требующий белок 1, участвует в отклике неструктурированных белков, последовательность O75460 в UniProt), * флавин редуктаза (биливердин редуктаза B, P30043 в UniProt), * ацил-КоА-синтетазы член семьи 4 (L-аминоадипат-полуальдегиддегидрогеназа, Q4L235 в UniProt) и * допамин бета-гидроксилаза (допамин бета-монооксигеназа, P09172 в UniProt). Касахара и Като представили анализ ферментологических данных для фермента L-аминоадипат-полуальдегиддегидрогеназы.

:Tags

Читать еще: Гликопиррония бромид , Пироксам , Треонин , Триптеригиум Вильфорда (Tripterygium wilfordii) , Ципрофибрат ,

Список использованной литературы:


1) HAUGE JG. GLUCOSE DEHYDROGENASE OF BACTERIUM ANITRATUM: AN ENZYME WITH A NOVEL PROSTHETIC GROUP. J Biol Chem. (1964)
2) Noji N, et al. Simple and sensitive method for pyrroloquinoline quinone (PQQ) analysis in various foods using liquid chromatography/electrospray-ionization tandem mass spectrometry. J Agric Food Chem. (2007)
3) Mitchell AE, et al. Characterization of pyrroloquinoline quinone amino acid derivatives by electrospray ionization mass spectrometry and detection in human milk. Anal Biochem. (1999)
4) Mitchell AE, et al. Characterization of Pyrroloquinoline Quinone Amino Acid Derivatives by Electrospray Ionization Mass Spectrometry and Detection in Human Milk. Anal Biochem. (1999)
5) Kim J, et al. Pyrroloquinoline quinone inhibits the fibrillation of amyloid proteins. Prion. (2010)
6) Adachi O, et al. Adduct formation of pyrroloquinoline quinone and amino acid. Biofactors. (1988)
7) Kasahara T, Kato T. Nutritional biochemistry: A new redox-cofactor vitamin for mammals. Nature. (2003)
8) Bauerly KA, et al. Pyrroloquinoline quinone nutritional status alters lysine metabolism and modulates mitochondrial DNA content in the mouse and rat. Biochim Biophys Acta. (2006)
9) Flückiger R, Paz MA, Gallop PM. Redox-cycling detection of dialyzable pyrroloquinoline quinone and quinoproteins. Methods Enzymol. (1995)
10) Bauerly K, et al. Altering pyrroloquinoline quinone nutritional status modulates mitochondrial, lipid, and energy metabolism in rats. PLoS One. (2011)
11) Harris CB, et al. Dietary pyrroloquinoline quinone (PQQ) alters indicators of inflammation and mitochondrial-related metabolism in human subjects. J Nutr Biochem. (2013)
12) Paz MA, et al. Specific detection of quinoproteins by redox-cycling staining. J Biol Chem. (1991)
13) van der Meer RA, Jongejan JA, Duine JA. Dopamine beta-hydroxylase from bovine adrenal medulla contains covalently-bound pyrroloquinoline quinone. FEBS Lett. (1988)
14) Klinman JP, et al. Status of the cofactor identity in copper oxidative enzymes. FEBS Lett. (1991)
15) Ouchi A1, et al. Kinetic study of the antioxidant activity of pyrroloquinolinequinol (PQQH(2), a reduced form of pyrroloquinolinequinone) in micellar solution. J Agric Food Chem. (2009)
16) Kimura K, et al. Pyrroloquinoline quinone stimulates epithelial cell proliferation by activating epidermal growth factor receptor through redox cycling. Free Radic Biol Med. (2012)
17) Arnér ES, Holmgren A. Physiological functions of thioredoxin and thioredoxin reductase. Eur J Biochem. (2000)
18) Cenas N, et al. Interactions of nitroaromatic compounds with the mammalian selenoprotein thioredoxin reductase and the relation to induction of apoptosis in human cancer cells. J Biol Chem. (2006)
19) Suvorova ES, et al. Cytoprotective Nrf2 pathway is induced in chronically txnrd 1-deficient hepatocytes. PLoS One. (2009)
20) Tchaparian E, et al. Identification of transcriptional networks responding to pyrroloquinoline quinone dietary supplementation and their influence on thioredoxin expression, and the JAK/STAT and MAPK pathways. Biochem J. (2010)
21) Puigserver P. Tissue-specific regulation of metabolic pathways through the transcriptional coactivator PGC1-alpha. Int J Obes (Lond). (2005)
22) Guan M, et al. Systemic perturbations of key metabolites in diabetic rats during the evolution of diabetes studied by urine metabonomics. PLoS One. (2013)
23) Kumazawa T, et al. Activation of Ras signaling pathways by pyrroloquinoline quinone in NIH3T3 mouse fibroblasts. Int J Mol Med. (2007)
24) Huyer G, et al. Mechanism of inhibition of protein-tyrosine phosphatases by vanadate and pervanadate. J Biol Chem. (1997)
25) Smidt CR, et al. Intestinal absorption and tissue distribution of {14C}pyrroloquinoline quinone in mice. Proc Soc Exp Biol Med. (1991)
26) Zheng YJ, Bruice TC. Conformation of coenzyme pyrroloquinoline quinone and role of Ca2+ in the catalytic mechanism of quinoprotein methanol dehydrogenase. Proc Natl Acad Sci U S A. (1997)
27) Tang LH, Aizenman E. The modulation of N-methyl-D-aspartate receptors by redox and alkylating reagents in rat cortical neurones in vitro. J Physiol. (1993)
28) Scanlon JM, Aizenman E, Reynolds IJ. Effects of pyrroloquinoline quinone on glutamate-induced production of reactive oxygen species in neurons. Eur J Pharmacol. (1997)
29) Zhang Q, et al. Pyrroloquinoline quinine protects rat brain cortex against acute glutamate-induced neurotoxicity. Neurochem Res. (2013)
30) Urakami T, et al. Synthesis of esters of coenzyme PQQ and IPQ, and stimulation of nerve growth factor production. Biofactors. (1995-1996)
31) Satoh T, et al. Prostaglandin J2 and its metabolites promote neurite outgrowth induced by nerve growth factor in PC12 cells. Biochem Biophys Res Commun. (1999)
32) Murase K, et al. Stimulation of nerve growth factor synthesis/secretion in mouse astroglial cells by coenzymes. Biochem Mol Biol Int. (1993)
33) Gong D, et al. Effect of pyrroloquinoline quinone on neuropathic pain following chronic constriction injury of the sciatic nerve in rats. Eur J Pharmacol. (2012)
34) Zhang Y, Rosenberg PA. The essential nutrient pyrroloquinoline quinone may act as a neuroprotectant by suppressing peroxynitrite formation. Eur J Neurosci. (2002)
35) Bradford HF. Glutamate, GABA and epilepsy. Prog Neurobiol. (1995)
36) Sanchez RM, et al. Novel role for the NMDA receptor redox modulatory site in the pathophysiology of seizures. J Neurosci. (2000)
37) Fujikawa DG, et al. Generalized seizures deplete brain energy reserves in normoxemic newborn monkeys. Brain Res. (1988)
38) Jensen FE, et al. The putative essential nutrient pyrroloquinoline quinone is neuroprotective in a rodent model of hypoxic/ischemic brain injury. Neuroscience. (1994)
39) Zhang L, et al. The neuroprotective effect of pyrroloquinoline quinone on traumatic brain injury. J Neurotrauma. (2012)
40) Ohwada K, et al. Pyrroloquinoline Quinone (PQQ) Prevents Cognitive Deficit Caused by Oxidative Stress in Rats. J Clin Biochem Nutr. (2008)
41) Nakano M, et al. Effect of Pyrroloquinoline Quinone (PQQ) on mental status of Middle-Aged and Elderly Persons. Food Style. (2009)
42) Nakano M, et al. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Funct Foods Health Dis. (2012)
43) Tao R, et al. Pyrroloquinoline quinone preserves mitochondrial function and prevents oxidative injury in adult rat cardiac myocytes. Biochem Biophys Res Commun. (2007)
44) Stella C, et al. Susceptibility of human metabolic phenotypes to dietary modulation. J Proteome Res. (2006)
45) Muoio DM, Koves TR. Skeletal muscle adaptation to fatty acid depends on coordinated actions of the PPARs and PGC1 alpha: implications for metabolic disease. Appl Physiol Nutr Metab. (2007)
46) Takayanagi H, et al. Induction and activation of the transcription factor NFATc1 (NFAT2) integrate RANKL signaling in terminal differentiation of osteoclasts. Dev Cell. (2002)
47) Wagner EF, Eferl R. Fos/AP-1 proteins in bone and the immune system. Immunol Rev. (2005)
48) Tremblay F, et al. Role of dietary proteins and amino acids in the pathogenesis of insulin resistance. Annu Rev Nutr. (2007)
49) Hogg N1, et al. Production of hydroxyl radicals from the simultaneous generation of superoxide and nitric oxide. Biochem J. (1992)
50) Rein D, et al. Epicatechin in human plasma: in vivo determination and effect of chocolate consumption on plasma oxidation status. J Nutr. (2000)
51) Xiong XH, et al. Production and radioprotective effects of pyrroloquinoline quinone. Int J Mol Sci. (2011)
52) Smidt CR, et al. Does the intestinal microflora synthesize pyrroloquinoline quinone. Biofactors. (1991)
53) Shankar BS, et al. Role of glutathione in augmenting the anticancer activity of pyrroloquinoline quinone (PQQ). Redox Rep. (2010)
54) Moussa CE, et al. Differential cytotoxicity of human wild type and mutant alpha-synuclein in human neuroblastoma SH-SY5Y cells in the presence of dopamine. Biochemistry. (2004)
55) Kim J, et al. The inhibitory effect of pyrroloquinoline quinone on the amyloid formation and cytotoxicity of truncated alpha-synuclein. Mol Neurodegener. (2010)
56) Lev N, et al. Oxidative insults induce DJ-1 upregulation and redistribution: implications for neuroprotection. Neurotoxicology. (2008)
57) Zhou W, et al. The oxidation state of DJ-1 regulates its chaperone activity toward alpha-synuclein. J Mol Biol. (2006)
58) Zhang JJ, Zhang RF, Meng XK. Protective effect of pyrroloquinoline quinone against Abeta-induced neurotoxicity in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. Neurosci Lett. (2009)
59) Watanabe A, et al. Nephrotoxicity of pyrroloquinoline quinone in rats. Hiroshima J Med Sci. (1989)
60) Nakano M, et al. Genotoxicity of pyrroloquinoline quinone (PQQ) disodium salt (BioPQQ™). Regul Toxicol Pharmacol. (2013)
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Пирролохинолинхинон" в LiveJournal
  • Отправить "Пирролохинолинхинон" в Facebook
  • Отправить "Пирролохинолинхинон" в VKontakte
  • Отправить "Пирролохинолинхинон" в Twitter
  • Отправить "Пирролохинолинхинон" в Odnoklassniki
  • Отправить "Пирролохинолинхинон" в MoiMir
  • Отправить "Пирролохинолинхинон" в Google
  • Отправить "Пирролохинолинхинон" в myAOL
пирролохинолинхинон.txt · Последние изменения: 2016/04/05 11:25 — nataly