Инструменты пользователя

Инструменты сайта


ресвератрол

Содержание

Ресвератрол

Ресвератрол
Молекула Ресвератрола

Фармакологическая группа: стильбеноиды
Ресвератрол (3,5,4 '-тригидрокси-транс-стильбена) – стильбеноид, вид природного фенола и фитоалексина, естественным образом вырабатываемый некоторыми растениями как реакция на патогенную атаку бактерий или грибов. Эффекты ресвератрола в настоящее время являются темой многочисленных исследований на животных и человеке. Влияние Ресвератрола на продолжительность жизни многих организмов остается спорным вопросом, и все еще не установлено его воздействие на плодовых мушек, червей нематод и недолго живущих рыб. В ходе экспериментов на мышах и крысах было установлено противоопухолевое и противовоспалительное воздействие препарата, а также его способность способствовать понижению уровня сахара в крови и другие полезные сердечнососудистые эффекты. На человека вещество, однако, оказывает меньшее воздействие. В одном положительном испытании на человеке использовались чрезвычайно высокие дозы ресвератрола (3-5 г) собственной разработки, что повышало биодоступность вещества, и значительно снижало уровень сахара в крови. В Индии фармацевтическая компания Sirtris в частном порядке провела 28-дневное исследование фазы 1б, о чем было объявлено на конференции инвесторов в 2008 году. Несмотря на упоминание в обзорных статьях, это исследование никогда не было опубликовано в каком-либо рецензируемом научном издании. Несмотря на то, что в прессе утверждалось о том, что ресвератрол является средством против старения, до 2013 года не было данных, формирующих научную основу таких заявлений применительно к млекопитающим. В настоящее время исследования ресвератрола все еще находится в зачаточном состоянии, и последствия долгосрочного приема препарата человеком не известны.

Основная информация

Ресвератрол – полезное соединение, содержащееся в красном вине, которое ассоциируется с долголетием и другими полезными свойствами вина. Данное вещество вырабатывается в кожуре винограда и обладает антитоксическими свойствами. Ресвератрол больше всего известен благодаря своему свойству увеличивать продолжительность жизни, и возможно это так. Согласно исследованиям, он не влияет на продолжительность жизни людей, в отличие от некоторых животных (Дрозофила). Также он понижает риск сердечно-сосудистых заболевания и улучшает сопротивляемость инсулину, и, таким образом, может продлевать жизнь благодаря этим свойствам. Он скорее не увеличивает продолжительность жизни, а улучшает ее качество. Ресвератрол, как и другие биофлавоноиды, обладает рядом благоприятных свойств, например, он уменьшает распространение остеопороза, сокращает число жировых клеток и регулирует давление (обычно понижает).

Другие названия: экстракт красного вина, 3,5,4′-тригидростильбен

Хорошо сочетается

  • С другими биофлавоноидами, например, генистейном или кверцетином (возможно, благодаря им становится активатором АМФ).
  • Опять же, с кверцетином, который повышает биодоступность ресвератрола.
  • Кальцием D-глюкаратом, который повышает антиоксидантный потенциал и антитромбиновый эффект ресвератрола.
  • С индол-3-карбинолом, оказывает противоопухолевое воздействие.
  • С куркумином, демонстрирует противораковый эффект.
  • С мелатонином, оказывает нейропротективное и кардиопротективное действие.

Способствует:

  • Замедлению старения
  • Улучшению кровообращения

Не сочетается с

  • Активаторами mTOR (например, лейцин), подавляет активность их молекулярного пути. 1)

Ресвератрол: инструкция по применению

Нижний допустимый уровень потребления ресвератрола в целях профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и улучшения чувствительности к инсулину для здоровых людей составляет 5-10 мг в сутки. Лицам, имеющим заболевания, рекомендуется принимать от 150 до 445 мг (более точная оптимальная дозировка не была выявлена). Для улучшения мозгового кровообращения рекомендуется принимать 250-500мг, для ослабления ароматизации тестостерона в эстроген требуется также 500 мг. Под применением ресвератрола подразумевается исключительно применение транс-ресвератрола.

Источники и структура

Ресвератрол в продуктах

Ресвератрол – это полифенольное соединение, содержащееся в винограде и красном вине. Интересно заметить, что популярность ресвератрола возросла после его обнаружения в красном вине. Тогда появились гипотезы о том, что именно действием ресвератрола объясняется «Французский парадокс», низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний во Франции.2) Однако ресвератрол лишь отчасти объясняет французский парадокс, так как диета и образ жизни также играют значительную роль.3) По имеющимся оценкам, испанцы потребляют в своем рационе в среднем 0,2 мг вещества, преимущественно (98,4%) из вина. Жители Северной Америки потребляют меньший процент ресвератрола. Интересно отметить, что ресвератрол классифицируется как фитоалексин, токсин растительного происхождения. Ресвератрол защищает виноград от заболеваний, синтезируясь в качестве реакции на заболевание грибкового происхождения – Ботритис серый (серая гниль).4) Ресвератрол – полифенольное соединение, именуемое из-за его структуры «стильбен». На данный момент это – самый распространенный и известный стильбен. Стильбен известен как вещество, которое содержится в винограде, хотя он также содержится и в ряде других растений.

Пищевые и другие продукты, которые содержат ресвератрол (1 мкмоль ресвератрола приблизительно равен 0,23 мг):

  • Семейство виноградовых,5) преимущественно вино (0.005-2.861мкмоль/л; больше всего в Бордо) и виноград (27-35 мкг/г транс-ресвератрола и 160-460 нг/г цис-ресвератрола)
  • Малина содержит 38-59 нг/г транс-ресвератрола 6)
  • Слива содержит 13-20 нг/г транс-ресвератрола
  • Виноградный помидор содержит 168-175 нг/г транс-ресвератрола
  • Перец вида Piper Imperiale
  • Ягоды Асаи7)
  • Арахис и арахисосодержашие продукты до 5 мкг/г в вареном арахисе, до 0.3мкг/г в арахисовом масле и до 0.05мкг/г в жареном арахисе.

Следующие пищевые добавки содержат ресвератрол: • Горец сахалинский (Polypodium Cuspidatum), широко используется в Традиционной Китайской Медицине, и является источником ресвератрола и стильбенов. • Экстракт виноградных косточек (около 0.53% сухого веса) • Циссус Четырехугольный • Шелковица Белая (0.2358 мг/г в спиртовом экстракте, около 5мг/г оксиресвератрола)

Распространение в природе

Ресвератрол содержится в кожице красного винограда и других фруктов, а также в корнях растения японский горец (Polygonum cuspidatum). Также небольшое количество ресвератрола, порядка 0.1-14.3 мг/л, содержится в красном вине. Ресвератрол также получают путем химического и биотехнологического синтеза (метаболически разработанные микроорганизмы), и продается в качестве пищевой добавки, изготовленной в основном из растения японский горец. Ресвератрол также содержится в растении Gnetum cleistostachyum.

Структура

Ресвератрол имеет две изомерные формы: транс-ресвертарол и цис-ресвертарол. Структура зависит от конфигурации. Обычно, транс-ресвератрол рассматривают как активную форму ресвератрола. Так как простейшие изменения приводят к образованию совершенно другой молекулы, то многие процессы, которые возможны с транс-ресвератролом, невозможны с цис-ресвератролом. Эти процессы включают модуляцию воспалительной реакции8) и мощное антипролиферативное воздействие на раковые клетки. Следует отметить, что цис-изомер также биоактивен, но большинство исследований нацелено на транс-ресвератрол. Цис-ресвератрол является антиоксидантом, и может влиять на генетическую транскрипцию.

Химическая устойчивость

При хранении при 4C в гелевых капсулах транс-ресвератрол не преобразуется в цис-изомер до 30 дней, что позволяет использовать его для наружного применения.9) Ресвератрол плохо растворяется в воде,10) но множественные исследования показали, что при приеме ресвератрола на пустой желудок, он может усваиваться без жирных кислот.

Открытие и название

Впервые ресвератрол упоминается в статье японца Мичио Такаока в 1939 году, который выделил вещество из ядовитого, но лекарственного, растения рода Чемерица. Вещество было названо так потому, что оно является производным резорцина, присутствующего в растениях рода Чемерица.

Недавние исследования

Увеличение продолжительности жизни

Группы ученых Ховитца и Синклера в 2003 г. заявили в журнале Nature, что ресвератрол значительно увеличивает продолжительность жизни дрожжей Saccharomyces. Поздние исследования, проведенные Синклером, показали, что ресвератрол также увеличивает продолжительность жизни червей Caenorhabditis elegans и плодовой мухи дрозофилы. В 2007 году другая группа исследователей смогла воспроизвести результаты Синклера с C. elegans, однако третья группа не смогла добиться последовательного увеличения жизни ни дрозофилы, ни C. elegans. В 2006 году итальянские ученые получили первые положительные результаты применения добавок ресвератрола у позвоночных. В исследовании использовались недолго живущие рыбы Nothobranchius furzeri, имеющие среднюю продолжительность жизни около девяти недель. Ученые обнаружили, что максимальная доза ресвератрола увеличивала среднюю продолжительность жизни рыб на 56%. По сравнению с контрольной рыбой, в среднем живущей девять недель, рыба, получающая добавку ресвератрола, демонстрировала значительно более высокую плавательную активность и улучшенную способность избегать неприятных раздражителей. Авторы отмечают незначительное увеличение смертности молодых рыб, вызванное применением ресвератрола, и предполагают, что слабая токсичность вещества стимулирует защитные механизмы, что и приводит в результате к увеличению продолжительности жизни. Позднее в этом же году Синклер пишет о том, что ресвератрол противодействует негативным последствиям потребления пищи с высоким содержанием жиров у мышей. Высокое содержание жиров достигалось добавлением к стандартной диете гидрогенизированного кокосового масла, что обеспечивало получение 60% всей энергии из жиров, при этом мыши потребляли примерно на 30% больше калорий, чем мыши на стандартной диете, и страдали ожирением и диабетом. Мыши, потребляющие пищу с высоким содержанием жиров имели более высокую смертность по сравнению с мышами на стандартной диете; однако у мышей, которых кормили едой с высоким содержанием жира плюс 22 мг/кг ресвератрола, наблюдалось 30% снижение смертности, по сравнению с мышами на диете с высоким содержанием жиров, что сближает уровень их смертности с мышами на стандартной диете. Добавка также частично корректирует аномальную множественную экспрессию генов и нарушенный метаболизм инсулина и глюкозы. Ресвератрол, однако, не меняет уровня свободных жирных кислот и холестерина, которые являются намного более высокими, чем у мышей на стандартной диете. Дальнейшее исследование, проведенное группой ученых, в которую вошел, в том числе, Синклер, показало, что ресвератрол оказывает ряд положительных эффектов на пожилых мышей, но не увеличивает продолжительности жизни свободно питающихся мышей, начиная со среднего возраста. Позже, Национальный институт исследования проблем старения также протестировал воздействие трех различных доз ресвератрола на мышей, питающихся нормальной пищей в молодом возрасте, и снова не было выявлено его влияния на продолжительность жизни, даже в дозах, примерно в восемь раз выше используемых в предыдущем исследовании. В ноябре 2006 года в онлайн журнале Cell было опубликовано исследование Йохана Оверха (из Института генетики и молекулярной и клеточной биологии Франции) и соавторов. Мыши, которым давали ресвератрол в течение пятнадцати недель, обладали лучшей выносливостью на беговой дорожке, по сравнению с контрольной группой. Исследование поддерживает гипотезу Синклера о том, что эффекты ресвератрола действительно связаны с активацией гена Sirtuin 1. В интервью с Николасом Уэйдом доктор Оверх заявил, что приемлемой является доза ресвератрола в 400 мг/кг массы тела (гораздо более высокая доза, чем используемые в исследованиях Синклера 22 мг/кг). Для человека с весом 80 кг (175 фунтов), доза, используемая Оверхом для мышей, то есть 400 мг/кг массы тела, составила бы 30 000 мг/сут. Тот факт, что у людей скорость метаболизма медленнее, чем у мышей, меняет эквивалентную дозу для человека примерно до 4000 мг/сут. Опять же, в научной литературе нет никаких опубликованных данных о каких-либо клинических испытаниях эффективности препарата у людей. Имеются ограниченные данные о безопасности его использования у человека. Безопасность долгосрочного применения ресвератрола человеком еще не была оценена. В исследовании, проведенном среди 123 финских взрослых, люди, родившиеся с определенными повышенными вариациями гена SIRT1, имели повышенный обмен веществ, что помогало им сжигать больше энергии, а это указывает на то, что способ, продемонстрированный на лабораторных мышах, работает и у людей. В 2011 году в исследовании, опубликованном в Nature, выдвигалось предположение, что некоторые из преимуществ, о которых говорилось в предыдущих исследованиях, были преувеличены. Однако, это предположение было сразу же оспорено, и ученых обвинили в том, что их эксперименты были низкого качества. Исследование, опубликованное в 2013 году в журнале Science, показало, что существует явная связь между ресвератролом и сиртуином, а именно, что SIRT1 может непосредственно активироваться через аллостерические механизмы, общие для химически различных STACS, в том числе ресвератрола. Другими словами, белок, отвечающий за замедление процесса старения в организме человека, может быть активирован ресвератролом, по крайней мере, в лаборатории и при соблюдении определенных условий.

Профилактика рака

В 1997 году Jang сообщил, что местное применение ресвератрола помогает предотвратить развитие рака кожи у мышей, получавших канцероген. С тех пор было осуществлено множество исследований активности ресвератрола в борьбе с раком у животных. Было показано, что ресвератрол вызывает апоптоз тромбоцитов и гладких мышц. Пока нет результатов клинических испытаний препарата в профилактике рака у человека. Клинические испытания воздействия препарата на рак толстой кишки и меланому (рак кожи) в настоящее время находятся в стадии отбора пациентов. Изучение фармакокинетики ресвератрола в организме человека приводит к выводу, что даже высокие дозы ресвератрола могут быть недостаточны для достижения концентрации, необходимой для системной профилактики рака. Это согласуется с результатами исследований на животных, демонстрирующих, что в естественных условиях эффективность ресвератрола ограничивается его малой биодоступностью. Убедительными доказательствами противоопухолевого действия ресвератрола служит тот факт, что вещество может непосредственно воздействовать на опухоли кожи и желудочно-кишечного тракта. Пока недостаточно данных о воздействии ресвератрола на другие виды рака, даже при использовании больших доз. Таким образом, ресвератрол (1 мг/кг перорально) сокращает количество и размер опухолей пищевода у крыс, получающих канцероген, и в ряде исследований малые профилактические дозы (0.02-8 мг/кг) ресвератрола уменьшали или предотвращали развитие кишечных опухолей и опухолей толстой кишки у крыс, получающих различные канцерогены. Кроме того, местное применение ресвератрола у мышей, как до, так и после УФ-воздействия, ингибирует повреждение кожи и снижает риск рака кожи, однако, при пероральном применении ресвератрол был неэффективен в лечении мышей, привитых клетками меланомы. При пероральном применении Ресвератрол также не оказывал никакого влияния на лейкоз и рак легких. Однако, при приме внутрибрюшинных инъекций ресвератрола в дозах 2,5 или 10 мг/кг замедлялся рост метастатической карциномы легких у мышей. Ресвератрол предотвращал развитие опухолей молочной железы у животных, однако это не влияло на рост существующих опухолей. Как ни парадоксально, лечение препубертатных мышей высокими дозами ресвератрола усилило образование опухолей. При введении высоких доз ресвератрола в организм мышей замедлялся рост нейробластомы. Все вышеупомянутые исследования были проведены в естественных условиях на животных, при этом рак был искусственно индуцирован экспериментальным путем. В трех других исследованиях изучалось влияние ресвератрола на риск развития рака у мышей, живущих нормальной жизнью, и было показано, что во всех случаях добавление ресвератрола не оказало существенного влияния ни на опухоли, ни на смертность от рака.

Кардиопротекторные эффекты

Давно известно, что умеренное употребление красного вина уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Это явление известно под названием «французский парадокс». Исследования показывают, что наличие ресвератрола в красном вине может играть важную роль в этом явлении. Он действует через: (1) ингибирование молекулы адгезии сосудистого эндотелия;
(2) ингибирование сосудистой пролиферации гладкомышечных клеток;
(3) стимуляцию активности эндотелиальной синтазы оксида азота;
(4) подавление агрегации тромбоцитов; и
(5) ингибирование перекисного окисления липопротеинов низкой плотности.
Кардиопротекторные действия ресвератрола, как предполагается, являются также лучшим способом кардиопротекции, нежели прямая терапия. Исследование кардиопротекторных свойств ресвератрола основано на исследованиях Дипака К. Даса, признанного виновным в научном мошенничестве, куда были втянуты многие из его публикаций, связанные с ресвератролом. В исследовании 2011 года делается вывод: «Наши данные показывают, что мелатонин и ресвератрол, содержащиеся в красном вине, защищают сердце в экспериментальной модели инфаркта миокарда безопасным способом».

Антидиабетические эффекты

Исследования показали, что ресвератрол обладает гипогликемическим и гиполипидемическим эффектами и в случае стрептозотоцин (СТЗ)-индуцированным диабетом у крыс, и при СТЗ-никотинамид-индуцированном диабете у крыс. Ресвератрол воздействует на общие симптомы сахарного диабета, такие, как чувство голода, полидипсия и снижение массы тела. Другие исследования диабета на животных различными учеными показали также, что ресвератрол обладает антидиабетическими эффектами. В клинических испытаниях на человеке ресвератрол вызывал снижение уровня сахара в крови в обеих фазах Ib и IIa исследования, проведенного Sirtris Pharmaceuticals, Inc.

Нейропротекторные эффекты

В ноябре 2008 года исследователи из медицинского колледжа Вейл Корнельского университета сообщили о том, что прием диетических добавок ресвератрола значительно снижает образование бляшек в мозге животных с важной составной частью патогенеза болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. У мышей пероральное применение ресвератрола вызывало большое сокращение образования бляшек в гипоталамусе (-90%), стриатуме (-89%), и медиальной коре мозга (-48%). У людей пероральный прием ресвератрола теоретически может снижать образование бета-амилоидных бляшек, связанное с изменениями в головном мозге, вызванными старением. Исследователи предполагают, что одним из механизмов ликвидации бляшек является способность ресвератрола связывать медь. Нейропротекторное действие ресвератрола было подтверждено в ряде исследований на животных.

Противовоспалительные эффекты

Противовоспалительные эффекты ресвератрола были продемонстрированы в ряде исследований на животных. У крыс с каррагинан-индуцированным отеком лапы, ресвератрол препятствовал развитию острой и хронической фазы воспалительного процесса. Кроме того, инкубация ресвератролом сокращала выпуск арахидоновой кислоты и индукцию ЦОГ-2 в перитонеальных макрофагах мышей, стимулированных раздражителями опухоли PMA, ROI, или липополисахаридами. У подопытных кроликов, страдающих воспалительным артритом, ресвератрол выступал в качестве потенциального средства для лечения артрита. При введении кроликам с индуцированным воспалительным артритом, ресвератрол защищал хрящ от прогрессирования воспалительного артрита.

Противовирусные эффекты

Исследования показывают, что ресвератрол подавляет вирус простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типов репликации путем ингибирования на начальном этапе цикла репликации вируса. В естественных условиях в исследованиях на мышах было обнаружено, что ресвератрол подавляет или уменьшает репликацию ВПГ во влагалище и ограничивает развитие экстравагинальных болезней. Кожа животных, обработанных ресвератролом, не испытывала видимой токсичности, например, покраснения, шелушения, образования корки, лихенизации или ссадин. Исследования также показали, что ресвератрол подавляет развитие вируса ветряной оспы, некоторых вирусов гриппа, респираторных вирусов и цитомегаловируса человека. Кроме того, ресвератрол действует синергически, усиливая анти-ВИЧ-1 активность ряда анти-ВИЧ препаратов.

Влияние на уровень тестостерона

Корейское исследование показало, что добавки транс-ресвератрола повышают уровень тестостерона у мышей в естественных условиях, благодаря чему ресвератрол начал использоваться в качестве дополнения для бодибилдинга. Испанское исследование также показало, что этот антиоксидант способен увеличивать выработку спермы у крыс.

Эффекты селективных и обратимых ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО, MAOI)

Ресвератрол является мощным и высокоселективным обратимым ингибитором оксидазы моноаминов типа А с ИК (половиной ингибирующей концентраци), равной 50 в 2.0 мкм и при значении Ки 2,5 мкм в мозгу крыс. Этот эффект, как полагают, связан с его мощными антиоксидантными свойствами.

Снижение опиоидной толерантности

В исследовании, проведенном доктором Чжи-Шунг Вонг и его коллегами из Cathay General Hospital в Тайбэй, Тайвань, на болевой рефлекс спинного мозга у крыс, выяснилось, что вещество работает двумя способами: отменяет увеличение экспрессии нейромедиаторных рецепторов (N- метил D-аспартат, или NMDA), связанных с толерантностью к морфину. Ресвератрол также блокирует увеличение количества веществ, вызывающих воспаления, называемые цитокинами, у крыс, имеющих толерантность к морфину.

Ресвератрол и увеличение продолжительности жизни

Гипотетические механизмы

Механизм увеличения продолжительности жизни у дрозофилы и C.Elegans запускается при активации SIRT2 (НАД-зависимой гистон деацетилазы белка).11) Ресвератрол оказал влияние на продолжительность жизни самок и самцов дрозофилы, но при малых дозах ресвератрола в сочетании с низкоуглеводной диетой продолжительность жизни женских особей оказалась выше.12) Как отмечалось в разделе про сиртуины, это преимущество может быть связано с активацией АМФК. Также было выявлено, что подавление экспрессии p53 в нейронах связано с увеличением продолжительности жизни дрозофилы. В геномном анализе дрозофил было задействовано три механизма – сокращение калорий , Sirt2 и p53, в результате был идентифицирован 21 ген. Эти гены связаны с ювенильным гормоном (имеется только у насекомых) и увеличением продолжительности жизни.13) Особый интерес представляет тот факт, что 21 перекравыющий ген был связан с «циркадным ритмом, структурой хроматина, нейронной активностью, детоксикационной активностью, сохранением мышечной ткани, иммунной функцией, фактором роста и пищевой реакцией на голодание». Гипотетические механизмы влияния на млекопитающих неоднозначны, они были изложены в разделе «Сиртуины», и являются менее выраженными, чем у дрозофилы и C.Elegans.

Исследования на дрозофилах и C.Elegans

Как показали исследования, ресвератрол увеличивает продолжительность жизни данных дрозофил и C.Elegans, 14) что может быть связано с влиянием на ювенильный гормон, который присущ только насекомым. Таким образом, ресвератрол может влиять на продолжительно жизни исследуемых видов при помощи механизма, которого лишен человек. В исследованиях чаще всего используются дрозофила и C.Elegans, которые имеют короткую продолжительность жизни, что очень удобно, с практической точки зрения, при проведении исследований.

Исследования на млекопитающих

В исследованиях, которые проводились на млекопитающих, ресвератрол не показал увеличения продолжительности жизни как такового.15) Однако ресвератрол является эффективным средством в подавлении ярких признаков старения (остеопороз, саркопения, снижение когнитивных способностей итд.). Таким образом, это может создать иллюзию увеличения продолжительности жизни, тогда как на самом деле речь идет об улучшении качества жизни и здоровья. У крыс эти свойства были выявлены при дозировке 4.9мг на кг веса в день. Следует отметить, что не во всех лабораторных исследованиях на млекопитающих был отмечен подобный эффект долголетия.16) В настоящее время ведутся споры относительно того, увеличивает ли ресвератрол продолжительность жизни, или всего лишь защищает от причин смерти (например, сердечный приступ), тем самым увеличивая среднюю продолжительность жизни. На данный момент считается, что ресвератрол улучшает здоровье, а не увеличивает продолжительность жизни. Он может защитить от распространенных причин смерти (сердечный приступ, раковый метаболизм) и препятствовать метаболическому синдрому, что может увеличить среднюю продолжительность жизни и создать ощущение долголетия. Однако механизм увеличения продолжительности жизни независимо от образа жизни так и не был выявлен.

Воздействие на организм

Неврология

Нейрокинетика

Ресвератрол способен преодолеть гематоэнцефалический барьер и проникнуть в ткань мозга.

Мозговой кровоток

При приеме 250-500 мг транс-ресвератрола было отмечено увеличение мозгового кровотока у здоровых пациентов.17) При этом не наблюдалось повышение когнитивных функций.

Глютаминергическая нейротрансмиссия

Ресвератрол может подавлять высвобождение глутамата из нейронов, 18) хотя есть свидетельства о том, что этого не происходит. Независимо от его пресинаптического эффекта, ресвератрол уменьшает глутаминергическую активность нейронов19) при IC50 равном 53.3+/-9.4мкм, что дифференциально влияет на рецепторы глутамата. 100 мкм ресвератрола ингибирует рецепторы АМРА в меньшей мере (19.4+/-6.3%) чем, рецепторы NMDA (49.8+/-8.9%) и каиновую кислоту (74.1+/-4.5%). Хотя и неизвестно, почему так происходит, считается, что редокс-модуляция может происходить так же, как и с пирролохинолинхиноном (так как он воздействует не на AMPA-рецепторы, а на NMDA-рецепторы) или, что это зависит от ингибирования L-кальциевых каналов.20) Другие исследования показали, что ресвератрол ослабляет изменения, индуцированные глутаматом (связанные с эксайтотоксичностью), оказывая ингибирующее действие на глутаминергические сигналы. По крайней мере одно исследование выявило, что NMDA-антагонист блокирует нейропротективное воздействие ресвератрола,21) что, согласно мнению исследователей, говорит об эффекте прекондиционирования(так как несмотря на сверхактивность NMDA-рецепторов, которая приводит к токсичности, наблюдается низкий уровень нейропротекции и активации прекондиционирования нейронов). Эффект воздействия ресвератрола на рецепторы глутамата не ясен. В большинстве случаев ресвератрол подавляет сверхактивность сигналов глутамата, и в это же время блокировка рецептора препятствует проявлению некоторых нейрозащитных свойств. Вполне возможно, что ресвератрол является слабым агонистом при вытеснении более сильного агониста. Ресвератрол уменьшает нейротоксичность гиппокампа и судороги, вызываемые каиновой кислотой (через каиновые рецепторы, изоформы рецепторов глутамата).22) Но подобный эффект не был выявлен у молодых, развивающихся крыс,[128] наиболее чувствительных к судорогам, вызванным каиновой кислотой.23) Ресвератрол может подавлять сигналы глутамата через каиновые рецепоторы, а также снимать судороги, вызванные каиновой кислотой. Данный эффект можно наблюдать у крыс, за исключением молодых особей особо чувствительных к каиновой кислоте. У мышей, хорошо переносящих морфин (испытывающих повышение экспрессии NR1 и NR2B-субъединиц рецептора NMDA, что способствует хорошей переносимости морфина), при введении ресвератрола в мозг (7.5-30мкг), было отмечено подавление этих двух субъединиц, которое достигается понижением экспрессии PSD-95. PSD-95 обеспечивает фиксацию рецепторов NMDA в мембране, и считалось, что он выступает в качестве посредника при подавлении экспрессии NMDA-рецепторов.24) Исследования показали, что ресвератрол успешно применим для подавления повышающейся экспрессии NMDA-рецепторов. И хотя механизм воздействия полностью не ясен, вероятно, это достигается блокировкой каркасного белка, который способствует фиксации NMDA-рецепторов в мембране.

Глиальное взаимодействие

Нейроны окружены опорными и вспомогательными клетками, которые называются глиальными. Они вовлечены в неврологические процессы, связанные с их собственными формами пластичности и метаболического обмена, 25) и влияют на синаптическую функцию. Некоторые пищевые добавки, такие как D-серин, известны как глиальные трансмиттеры, так как они высвобождаются из астроцитов, и глиальные клетки вместе с нейронами (пресинаптически и постсинаптически) образуют тройной синапс.26) Астроциты также участвуют в глютаминаргической нейротрансмиссии, так как они могут превратить глутамат в глютамин (посредством синтеза глютамина). Свободный глютамин захватывается нейронами для преобразования в глутамат в глутамат-глютамин цикле 27) и затем высвобождается в синапс. Глиальные клетки, в частности астроциты, плотно вовлечены в процесс нейротрасмиссии между нейронами и последующей глутаминергической нейротрансмиссии. Гипотетически считается, что ресвератрол влияет на глиальные клетки, так как было отмечено увеличение поглащения глутамата глиальными клетками при дозировке от 0.1 до 250 мкг, что также увеличивает количество глитатиона в этих клетках.28) Ресвератрол также защищает астроглиальные клетки от аммиака,29) который используется в процессе конвертации глутамата в глютамин при синтезе глютамина. Кажется, что в периоды токсичности аммиака этот фермент подавляется за счет повышения активности окислительного стресса. Так как подобное повышение экспрессии наблюдается при приеме ресвератрола, то можно говорить о его защитных свойствах. Ресвератрол усиливает поглощение глуматата глиальными клетками и способствует процессу его конвертации в глютамин. Этот механизм может служить объяснением защиты нейронов от аммиака, также это может быть связано с анти-глутаминергическим свойством ресвератрола.

Нейропротективное действие

Ряд исследования показал, что сочетание ресвератрола и мелатонина защищает от нейротоксичности, 30) вызванной бета-амилоидом, и повышает уровень фермента гем-оксигеназы 1, защищающий клетки мозга от повреждений.31) Кроме того, после введения 30 мг вещества на кг веса песчанки были обнаружены защитные свойства ресвератрола при ишемии мозга.

Болезнь Альцгеймера

В результате исследований на мышах (штамм SAMP8) было выявлено, что ресвератрол может увеличить продолжительность жизни за счет замедления проявления биомаркеров болезни Альцгеймера (концентрация бета-амилоида и тау-протеина).32)

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Атеросклероз

При исследованиях уровня SIRT1 в эндотелии у лиц, которые подверглись аортокоронарному шунтированию, был обнаружен более низкий уровень артерий, подверженных атеросклерозу, по сравнению со здоровыми артериями (примерно 60% в ткани и 20% в эндотелии).33) Было обнаружено, что артерии, подверженные атеросклерозу, содержат меньшую концентрацию белка SIRT1. Ресвератрол также снижает количество окисленных ЛПНП (оЛПНП, более атероклерозная форма ЛПНП), помимо его антиоксидантных свойств, влияющих на ионы металла и перекись водорода.34)

Циркуляция крови и понижение тонуса сосудов

Ресвератрол вызывает активацию эндотелиальной синтазы оксида азота(eNOS) мРНК в изолированных эндотелиальных клетках (HUVEC и EA.hy 926) при 1-100мкм, что связано, в первую очередь, с повышенной активностью промотора (в два раза при 10 мкм) , а также увеличением стабильности и периода полураспада.35) Не было найдено связи данных свойств с рецепторами эстрогена,[154] что является характерной чертой активации рецепторов эстрогена.36) Расщепление eNOS (которое вызвано дефицитом тетрагидробиоптерина BH4 37)) происходит, когда ферменты eNOS перестают сцепляться со своим субстратом L-аргинином и начинают выработку супероксидных радикалов (O2-);38) подобное расщепление может быть вызвано ингибитором НАДФН или ускорением синтеза BH4. Ресвератрол обладает обоими из этих свойств, он способен подавлять экспрессию субъединица НАДФН оксидазы - NOX4, также он способен усиливать активность ГТФ-циклогидролазы 1 (GCH1), который является ферментом биосинтеза BH4 (30-100 мг ресвератрола на кг веса мыши).39) Ресвератрол стабилизирует МРНК, сигналы которого провоцируют образование ферментов eNOS (и тем самым увеличивая общее производство ферментов eNOS), что не связано с эстрогенным действием ресвератрола. При этом наблюдается расщепление eNOS (посредством смягчения некоторых патологических изменений). Проводятся исследования ресвератрола для выявления его благоприятного воздействия на эндотелий, так как ресвератрол является поглотителем свободных радикалов (преимущественно ROS), при 10-100 мкм способен ингибировать НАДФН и, по крайней мере в лабораторных условиях, может индуцировать экспрессию eNOS. Всё это говорит о том, что ресвератрол помогает сохранять реакцию эндотелия на агенты, которые вызывают расширение сосудов (например, оксид азота и ацетилхолин), что обычно затрудненно из-за изменений трех процессов, указанных выше.40) Полагают, что ресвератрол сохраняет реакцию эндотелия на эндогенные (внутренние) факторы, которые вызывают расслабление. Расслабление стенок сосудов обычно уменьшается при хронических заболеваниях, а ресвератрол может предотвратить или смягчить этот процесс. Исследование на крысах с артериальной гипертензией показало, что прием ресвератрола в течение 28 дней в объеме 0.448-4.48 мг/л (более низкая доза для имитации умеренного потребления вина; 0.05-0.5мг/кг ресвератрола для крыс соответствует 3.3-33мг для человека) способствовал максимальному расширению сосудов, вызванному ацетилхолином с 60.7+/-1.4% до 80.8% (независимо от дозы). При этом не было отмечено сокращений, вызванных ни хлоридом калия или фенилэфрином, ни EC50. Повышение расширения сосудов было отмечено и при более высокой дозировке, 5мг/кг. В одном из исследований на крысах eNOS значительно не изменился, не смотря на повышенную реакцию эндотелия, хотя лабораторные исследования показали повышение экспрессии eNOS.41) Объяснением этому может служить увеличение вазодилатации, которое было отмечено у крыс при дозировке ресвератрола размером 5мг/кг. Также это может произойти и при более низкой дозировке, которая соответствует приему вина, причем эффект ресвератрола не зависит от дозы. Помимо этого наблюдается расслабление сосудов, вызванное ацетилхолином, что может быть связано с расширением сосудов у крыс. Этот процесс может происходить независимо от изменений артериального давления.

Артериальное давление

Некоторые исследования, которые проводились с целью выявить благоприятное влияние ресвератрола на эндотелий и вазорелаксацию, показали, что снижения давления может и не происходить. Исследования проводились на ресвератроле и фенольных соединениях, содержащихся в винограде, так как у лиц с риском сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалось понижение кровяного давления при потреблении безалкогольного вина.42)

Сердечная ткань

Хинон-редуктаза NQO2 имеет высокое сродство к ресвератролу при Км меньше, чем 50нм;43) о комплексообразовании можно прочитать здесь.44) Хинон-редуктаза не сильно экспрессируется в аорте крысы, но высоко экспрессируется в сердечной ткани (также в печени и почках), и, вероятно, экспрессия фермента понижается в процессе старения крыс.

Интервенционное и обзорное исследование

После того, как мета-анализ показал снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний при приеме 1-2 бокалов (150-300 мл) вина в день, стали проводиться исследования, направленные на выявление благоприятного эффекта ресвератрола на сердечное здоровье.45) Пик J-образной кривой демонстрирует, что отношение рисков при потреблении 300 мл составляет 0.61 (риск осложнения сосудистых заболевании при приема 150-300 мл вина в день – около 61%); это послужило поводом для исследований воздействия ресвератрола и алкоголя на сердечное здоровье.

Взаимодействие с метаболизмом глюкозы

Чувствительно к инсулину и диабет

Неоднократно отмечалось воздействие ресвератрола на повышение чувствительности к инсулину у людей, страдающих ожирением, при ежедневном потреблении 150 гр. вещества. HOMA-IR продемонстрировал улучшение чувствительности на 13,3% за 30 дней, а также понижение уровня глюкозы на 4,2 % и инсулина на 13,7%.46) Считают, что большинство процессов происходит на уровне клетки, так как ресвератрол повышает фосфорилирование протеинкиназы B (прием 5-10 мг для людей, страдающих 2 типом диабета) и активирует экспрессию АМФК (прием 150 мг для людей, страдающих ожирением). Механизм сенсибилизации инсулином не запускается у здоровых людей, не страдающих ожирением. Также у таких пациентов не наблюдалось очевидных изменений в чувствительности к инсулину в мышечной ткани и печени.47) В этом исследовании использовали 75 гр. вещества, дозу, выше, чем в исследованиях на диабетиках 2 типа, и в два раза ниже, чем у пациентов, страдающих ожирением. Благоприятное воздействия ресвератрола исчезает спустя 6 месяцев после прекращения приема препарата. Ресвератрол улучшает метаболизм глюкозы. Для тех, у кого плохой метаболизм глюкозы (инсулинорезистентные, диабетики), требуется меньшая доза. Для людей с доклинической стадией заболевания требуется более высокая доза. У здоровых людей ресвератрол может не проявлять воздействие на чувствительность к инсулину и носит временный характер. Во время исследования на крысах (при дозировке 70-400 мг на кг веса), было отмечено снижение уровня смерти поджелудочных клеток.48) Были выявлены защитные свойства ресвератрола против окисления при сокращении потребления пищи на 0,04% у мышей, страдающих диабетом.49) Но все это не влияет на секрецию инсулина, о чем свидетельствует долгое исследование на лемурах, которое показало, что прием ресвератрола (и сокращение калорий) улучшают гликемический контроль, независимо от секреции инсулина. Во время исследований на свиньях, обнаружилось, что ресвератрол (100 мг/кг ежедневно) и диета повышают фосфорилирование протеинкиназы B и уровни PGC-1a.

Ожирение

Взаимодействие с клеточным циклом

Жировые клетки образуются их мезенхимальных клеток, плюрипотентных столовых клеток, которые могут превращаться в мышечные клетки (миоциты), жировые клетки (адипоциты), костные клетки (остеобласты) или хрящи (хондробласты). Ресвератрол не дает мезенхимальным клеткам превратиться в адипоциты, таким образом он косвенно оказывает благоприятное воздействие на костное и мышечное здоровье в течение продолжительного времени (теоретически). Употребление ресвератрола может снизить жизнеспособность преадипоцитов (стадия между мезенхимальными клетками и адипоцитами) и снизить дифференциацию клеток посредством повышения содержания SIRT1, который подавляет транскрипцию PPARy и CCAAT,50) которые необходимы для преобразования преадипоцитов в адипоциты. Это способствует понижению жизнеспособности клеток, а концентрация 25-50 мкм помогает снизить кумуляцию липидов. В зрелых адипоцитах ресвератрол способен индуцировать апоптоз (посредством TNF-α опосредованным апоптозом) и усилить эфедрин-индуцированный липолиз, а также снизить инсулин-индуцированный липогенез и повысить усвоение инсулина и глюкозы адипоцитами.51) В сущности, ресвератрол оказывает несущественное влияние на жировой обмен в зрелых клетках и преадипоцитах. Можно предположить, что ресвератрол является средством для борьбы с ожирением длительного действия, но маловероятно, что он вызовет потерю веса в короткий промежуток времени, независимо от ускорения обмена веществ.

Мгновенное снижение веса

Ресвератрол, как и многие другие флавоноидные соединения, обладает способностью ингибировать синтез жирных кислот. Ресвератрол также может ингибировать липазы липопротеина и гормон-чувствительные липазы. При концентрации вещества 25-50 мкм эти свойства позволяют сократить количество молекул жира в адипоцитах.52) Помимо воздействия ресвератрола на жировой метаболизм, он может также опосредованно стимулировать активность митохондрии посредством активации PGC1-alpha (который в свою очередь активирует больше генетических транскрипций, что ведет к жировому метаболизму), повышения экспрессии UCP1 (Термогенин) и SIRT3, которые имеют способность понижать митохондриальный мембранный потенциал.53) Эти свойства могут увеличивать термогенез. Ресвератрол также может подавлять ферменты ФДЭ, что довольно важно для жирового метаболизма, так как это механизм (который увеличивает концентрацию цАМФ в клетке), в процессе которого кофеин становится синергичным с другими веществами, способствующими потере веса, такими как катехины зеленого чая. Снижение накопления жирных кислот в сочетании с усилением окисления жирных кислот демонстрируют перспективную тенденцию потери веса. Одно клиническое испытание на человеке показало, что термический эффект пищи повышается (хотя статистические показатели были незначительны) у людей, страдающих ожирением. Однако это повышение метаболической эффективности нейтрализует снижение скорости метаболизма во время сна. Таким образом, ежедневный прием 150 гр ресвератрола за период свыше 30 жней может и не повлиять на снижение или набор веса.

Клинические исследования жирового метаболизма

Во время исследований на крысах было выявлено, что ежедневный прием ресвератрола в дозе 200-400 мг на кг веса помогает не набрать лишний вес, усиливает термогенез, биогенез митохондрий и аэробную выносливость.54) Во время этого эксперимента у крыс наблюдалась резистентность к набору веса и лучшая переносимость в холодовом прессорном тесте, и увеличение термогенеза. Однако доза была очень высокой, кроме того, у крыс больше бурой жировой ткани, чем у человека. Так как мыши с дефицитом АМФК не сильно реагируют на ресвератрол, потеря веса и увеличение термогенеза могут проходить опосредованно, посредством влияния АМФК на SIRT1, что подтверждает гипотезу о том, что активация АМФК индуцирует PGC-1a (напрямую или посредством SIRT1). Таким образом, после приема человеком 150 мг ресвератрола в течение 30 дней усиливается биогенез митохондрий, увеличивается АМФК и содержание белка PCG-1a. Но такого яркого эффекта, который наблюдался у крыс, у человека не будет, из-за разницы в запасах бурого жира. Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что прием 150 мг ресвератрола в течение 30 дней не способствует потере веса у человека. Кроме того, важность такого свойства, как подавление интенсивности метаболизма во время сна, становится незначительной, так как было отмечено, что во время ходьбы интенсивность метаболизма немного увеличивается. В сущности, прием ресвератрола может способствовать потере веса, но показатели будут незначительными. Также ресвератрол не поможет потерять вес за короткий промежуток времени.

Ресвератрол в бодибилдинге

Физическая активность

Эксперимент, во время которого крысам вводили 4 г ресвератрола на кг веса (очень высокая доза), показал, что вещество способно увеличить физическую активность в 1,2-1,8 раз и выносливость на 21%.55) Исследований с более низкими дозами еще не проводилось.

Окисление и здоровье

Одно исследование, проведенное на бегунах-добровольцах после пробежки, показало повышение уровня 8-OH-дезоксигуанозина, биомаркера степени повреждения ДНК. В ходе инкубации клеток с ресвератролом были отмечены прооксидантные свойства ресвератрола при дозе 100 мкм. Это первый пример того, что ресвератрол выступает в качестве прооксиданта в псевдо-клинической модели. Следует отменить, что индивидуальные различия между бегунами сильно влияют на степень повреждения ДНК (определяется двухнитевым разрывом). Чем больше повреждено ДНК, тем сильнее ресвератрол эффект ресвератрола. При низкой степени повреждения, ресвератрол оказывал защитное и предупреждающее действие.56)

Усвоение питательных веществ и окисление

Транс-ресвератрол (0,04% от рациона крыс) может улучшить всасываемость мышечными трубочками L6 глюкозы.57) Это воздействие было обнаружено у людей, которые получали ежедневно 150 мг ресвератрола. Помимо улучшения всасываемости глюкозы, ежедневный прием 150 мг ресвератрола увеличивает мышечно-клеточные запасы липидов. Эти мышечные изменения схожи по воздействию с ограничением калорий.

Генетические сигналы

Ресвератрол, также как и рапамицин, способен подавлять работу mTOR58) и S6K159) с помощью SIRT1 и посредством независимых процессов. Он также обладает способностью предотвращать Akt-фосфорилирование, вызванное ангиотензином II.60) Если вышеописанные процессы при клинических испытаниях окажут такое же воздействие, как и рапацимин, они смогут ингибировать синтез мышечного белка, при приеме ресвератрола перед силовой тренировкой (посредством mTOR И Akt).61) 5 г ресвератрола никак не повлияли на другие уровни Akt и фосфо Akt.

Саркопения

Хотя считалось, что ресвератрол обладает способностью сохранять сократительную функцию мышц, он не проявил (при приеме 0,05% транс-ресвератрола в эксперименте) способности защищать от возрастной атрофии мышц. Но в других испытаниях более кратковременный прием 400 мг вещества на кг веса содействовал сохранению сухой мышечной массы, таким образом, проблема может заключаться в дозировке или длительности приема. Проводятся исследования по изучению механизма повышения экспрессии PCG-1a, как метода уменьшения риска саркопении. Согласно данному исследованию, ресвератрол способствует повышению экспрессии посредством SIRT1.62) Никакого значительного воздействия ресвератрола на мышечное здоровье выявлено не было.

Окислительное взаимодействие

В результате одного исследования было выявлено, что прием 250 мг ресвератрола и силовые тренировки в течение 8 недель могут предотвратить снижение давления и усилить поглощение кислорода. Подобный эффект наблюдался при употреблении плацебо и регулярных силовых упражнениях.63) В комментарии к этому исследованию64) говорилось о том, что значительное благоприятное воздействие плацебо и незначительное воздействие ресвератрола имели одинаковую практическую значимость (например, статистическое снижение ЛПНП на 0.3+/-0.2 мм имеют значимость при приеме плацебо, а снижение на 0.2+/-0.2 мм при приеме ресвератрола - нет). В защиту авторов клинического испытания было сказано, что целью исследования являлась не оценка практической значимости. Высокие дозы ресвератрола могут затруднять адаптацию к физическим упражнениям из-за антиоксидантных свойств вещества. Но значимость данного эффекта невелика, поэтому это свойство ресвератрола не имеет большой практической значимости.

Аэробная работоспособность

Исследование на крысах, во время которого потреблялось 146 мг ресвератрола на кг веса в течение 12 недель в сочетании с физическими упражнениями (5 дней в неделю, 60-минутная пробежка до появления усталости), выявило увеличение работоспособности на 20%, повышение окисления жиров и понижение окисления глюкозы, по сравнению с группой испытуемых, которые выполняли только физические упражнения. Ресвератрол также увеличил работоспособность мышей с сидячим образом жизни на 25%. Исходя из предыдущих исследований, можно сделать вывод, что доза, подходящая для человека, составляет 14-23 мг вещества на кг веса.65) Курс приема ресвератрола (150 мг через 15 минут после упражнений) в течение четырех недель в сочетании с высокоинтенсивными интервальными тренировками замедлял увеличение VO2 max, которое наблюдалось при приеме плацебо. Также была отмечена более низкая максимальная мощность при анаэробном тесте Wingate.66) По сравнению с плацебо, ресвератрол продемонстрировал более низкое повышение экспрессии некоторых генов, индуцированное физическими упражнениями (PGC-1α, SIRT1, и SOD2), при этом не было отмечено различий в GPx1. Это наблюдение было основано не только на антиоксидантном свойстве ресвератрола, так как витамин C и витамин E обладают схожим воздействием на генетическую экспрессию, но их антиоксидантные свойства не замедляют увеличение VO2 max.

Мощность

Одно исследование отметило улучшение аэробной работоспособности более чем за 12 недель. Было обнаружено, что сила сокращения передней большеберцовой мышцы увеличилась на 18% (без изменений в тетанусе). Прием ресвератрола дозой 146 мг на кг веса в сочетании с упражнениями способствовал увеличению силы сокращения и силы тетанического мышечного сокращения, на 58 и 22% соответственно.

Костный метаболизм и остеопороз

Остеобласт

Ресвератрол может оказывать воздействие на костный метаболизм посредством прямого влияния на остеогенез (согласно исследованиям in vitro). Происходит это через прямое воздействие на дифференциацию клеток и влияние на мезенхимальные клетки, благодаря чему они превращаются в костные клетки, а не жировые.67) Довольно эффективный сам по себе, ресвератрол, как и другие биофлавоноиды, демонстрируют синергизм с витамином D.

Взаимодействие с гормонами

Тестостерон

Согласно одному исследованию in vitro, ресвератрол увеличивает содержание белка и индуцирует уровень активности стероидогенного острого регуляторного белка (StAR). Данное исследование проводилось в клетках яичников.68) В другом исследовании отмечалось понижение активности в клетках Лейдига и понижение содержания StAr в мРНК.69) Но подобный эффект был более значимым при приеме 25-50 мкм (по сравнению с 1-5 мкм).

Эстроген

Ресвератрол имеет схожую с эстрогеном структуру, не такую, как у многих других биофлавоноидов, но достаточно похожую, чтобы взаимодействовать с метаболитами эстрогена. В раковых клетках молочной железы ресвератрол может ингибировать ароматазу с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) - 25 мкм.70) Значение IC(50) немного выше в плацентарных клетках (JEG-3). Ресвератрол блокирует преобразование тестостерона в эстроген при 10 мкм в клетках молочной железы, и при 25-50 мкс снижает уровень транскрипции в клетках молочной железы и плаценты. Прием 1 г ресвератрола в течение 4 недель индуцирует ароматазу (CYP1A2) и ингибирует CYP3A4 в печени. Ресвератрол не оказал значительного воздействия на уровень глутатион S-трансферазы (GST) и глюкуронизацию (UGT1A1), но, вероятно, он оказывает воздействие только при низкой исходной активности. Индуцирование ароматазы носит проэстрогенный характер и, вероятно, зависит от дозы ресвератрола и продолжительности его приема, так как прием 25 мг на кг веса все также подавляет ароматазу в течение 1-7 дней лечения.71)

Периферийная система органов

Печень

Ресвератрол имеет наибольшее сродство к клеткам печени. В свою очередь клетки HepG2 поглощают ресвератрол. Этот процесс зависит от пассивной диффузии и опосредован носителями процессов. Это поглощение проходит достаточно быстро, менее чем, через 2 минуты после инкубации, и зависит от дозы ресвератрола (хотя не было замечено гибели раковых клеток при дозе менее 30 мкм).72) Вероятно, ресвератрол предупреждает появление раковых клеток в печени, так как препятствует распространению гепатоцеллюлярной карциномы in vitro. 73) Поэтому в данное время проводятся эксперименты с целью исследовать возможность применения ресвератрола для предупреждения метастазы печени.

Уши

Одно исследование отметило, что ресвератрол способен сократить воспалительные и окислительные изменения(COX-2 и ROS) в улитке уха крыс, вызванные шумом. Вероятно, данный механизм способен предотвратить возрастную потерю слуха.74)

Взаимодействие с раковыми клетками

Генетические процессы

Ресвератрол является регулятором фермента топоизомеразы II (зависит от дозировки, эксперименты проводились при 20,40,80 мкм). Ресвератрл может индуцировать нарушение генома при высокой дозировки, согласно экспериментам in vitro.75) Это свойство проявляется посредством взаимодействия с другими агентами, которые могут воздействовать на ядро клетки, как, например, в случае инкубации ресвератрола с ионами Cu2+, которые могут вызвать повреждения ДНК.76)

Цитологические (клеточные) процессы

Трансфекция белка p53 в клетке играет важную роль в апоптозе, вызванном ресвератролом. В раковых клетках толстой кишки было отмечено перераспределение Fas (при 10-100 мкм), которое индуцирует смерть клетки. Когда лиганды активируют Fas, он начинает формировать сигнальный комплекс, индуцирующий клеточную смерть (DISC) (так как Fas - цитоплазматический рецептор). Ресвератрол может регулировать уровни Fas и FasL, и, таким образом влиять на апоптотическую реакцию.77) Путь CD65 обнаруживается при раке толстой кишки,78) раке молочной железы, и в лимфоцитах. Гипотетически считается, что сигнальный путь NF-kB, нарушение которого вызывает воспаление, также причастен к прогрессированию рака, в частности, рака кожи, простаты и легких. NF-kB - играет ключевую роль в регуляции генов, он активируется фактором стресса и воспаления, и отвечает за пролиферацию и выживание клеток. Нарушение регуляции NF-kB вызывает развитие рака. Ресвератрол способен подавить гены, которые были индуцированы NF-kB в качестве реакции на воспаление, и замедлить процесс развития рака в некоторых экспериментальных моделях.Ресвератрол может также снижать регуляцию таких белков, как Циклин D1, Циклин E и циклин-зависимой киназы, которые могут блокировать сигнальный путь Akt в клетках гладких мышц, мочевого пузыря, и в раковых клетках печени крыс. Активация сигнального пути PI3K/Akt способствует развитию рака, а в целом отвечает за выживание, пролиферацию и дифференциацию клеток. Гипотетически считается, что низкие дозы ресвератрола могут ингибировать сигнальный путь Wnt, предотвращая клеточную локализацию бета-катенина.79) Это имеет прямое отношение к канцерогенезом толстой кишки. Было отмечено изменение в соотношении промоутера апоптоза к ингибитору апоптоза с ростом промоутера апоптоза.80) После приема 5 г микронизированного ресвератрола (высокая доза) наблюдалось увеличение активности апоптоза с ростом активности каспазы-3 (маркер апоптоза) в ткани печени людей на 39%.

Ресвератрол в борьбе с раком

В связи с низкой биодоступностью свободного ресвератрола и сравнительно высокой концентрацией in vitro, наиболее активно ресвератрол может воздействовать на те виды рака, в контакт с которыми он может вступить, не будучи поглощенным. Ресвератрол является перспективным средством для предотвращения рака кожи при местном применении. Также ресвератрол является эффективным средством для борьбы с раком пищевода крыс при приеме перорально.81)

Рак молочной железы

Проводились исследования эффективности ресвератрола для предупреждения рака молочной железы. При концентрации ресвератрола 25-50 мкм, он способен ингибировать цепь положительной обратной связи в клетках молочной железы через промоторную область ароматазы.82) Ресвератрол демонстрирует многообещающие свойства, но влияние на организм человека только начинают изучать. Еще слишком рано говорить о воздействии ресвератрола на раковый метаболизм, хотя в большинстве случаев он кажется перспективным средством.

Взаимодействие с питательными веществами

Генистеин

Ресвератрол эффективно влияет на метаболизм жира в сочетании с фитонутриентом генистеином.83) Генистеин, при 50 мкмоль/Л, увеличивает активность апоптоза преадипоцитов и зрелых адипоцитов на 46±9.2%, и ресвератрол, при 100 мкмоль/Л, на 46±7.9%. Сочетание генистеина и ресвератрола позволило увеличить активность на 242 ± 8.7%. Также схожий синергизм был отмечен в понижении содержания липидов и усилении адипогенеза посредством подавления рецепторов PPARY. Сочетание генистеина и ресвератрола может усилить Jun-N-терминальное фосфорилирование и повысить липолиз на 25.5±4.6%, в то время как по отдельности они не способны на это.

Кверцетин

Кверцетин и ресвератрол также продемонстрировали синергирующий эффект при защите кровеносных сосудов и ингибировании адипогенеза, причем данное сочетание более перспективно, чем сочетание ресвератрола и генистеина.84) Сочетание трех биофлавоноидов в малых дозах способно оказать схожее воздействие при меньших затратах.85)

Лейцин

Лейцин – это аминоклислота, которая регулирует синтез мышечного белка, метаболит лейцина (HMB) имеет способность активировать SIRT1 в бесклеточной среде. Этим же свойством обладает сам лейцин и другой его метаболит (KIC). Более эффективным оказалось сочетание ресвератрола концентрацией 2-10 мкм и KIC, чем ресвератрола той же концентрации и HMB.86) Позже проводились исследования с целью выявить синергический эффект ресвератрола и лейцина или HMB. Было отмечено небольшое окисление жирных кислот (+18%), а также повышение активности SIRT1 и SIRT3 в адипоцитах и скелетных мышцах.

Индол-3-карбинол

Противораковое действие ресвератрола может быть усилено индол-3-карбинолом.87)

Куркумин

Ресвератрол в тесном взаимодействии с куркумином оказывает хорошее противораковое воздействие на легкие в животной модели.88) Этот процесс может быть связан с антивоспалительным эффектом, так как сочетание ресвератрола и куркумина хорошо влияет на остеоартрит.

D-глюкаро-1,4-лактон

D-глюкаро-1,4-лактон образуется во время метаболизма D-гюкарата кальция, 89) при приеме человеком перорально около 30% дозы D-глюкарата.90) Этот метаболит D-глюкарата при 0,5 ммоль способствовал тому, что ресвератрол, в очень маленьких дозах (0,1мкм), ингибировал тромбин-индуцированное накопление и повышал антиоксидантный потенциал. Оба соединения при таких же дозах не проявляли подобного эффекта по отдельности. Синергизм этих двух веществ также благоприятно влияет на предупреждение рака кожи.91) Вероятно, сочетание этих двух веществ способствует снижению свертываемости крови, но на данный момент исследования не проводились на живых существах.

β-1,3-глюкан

β-1,3-глюканы представляют собой семейство полисахаридов, которые традиционно считаются иммуномоделирующими агентами.92) В ходе эксперимента самке мыши BALB/c был введен комплекс ресвератрола, полученный из горца сахалинского и содержащий небольшое количество пицеида и эмодина, в сочетании с β-1,3-глюканом. В результате было отмечено увеличение CD4 CD19-позитивных клеток селезенки и ускоренное восстановление клеток селезенки после экспериментально индуцированной лейкопении. Несмотря на то, что β-1,3-глюкан никак не влияет на IL-1 или IL-6, он увеличивает способность ресвератрола индуцировать эти белки. Сочетание ресвератрола и β-1,3-глюкана способно повысить уровни ФНО-альфа, тогда как по отдельности они не могут это осуществить.

Мелатонин

Способность ресвератрола индуцировать гемоксигеназу 1 (HO-1) возрастает при инкубации с мелатонином в нейронах. Сочетание мелатонина и ресвератрола не влияет на мРНК HO-1, но ингибирует убиквитин-протеасомный путь.93) Оба вещества оказывают нейропротективное и антиоксидативное воздействие, которое усиливается при их сочетании. Помимо HO-1, оба вещества способны оказывать воздействие на АМФК и систему сиртуинов. Сочетание мелатонина и ресвератрола в низких дозах (2,3 мг/л ресвератрола и 75 нг/мл мелатонина) осуществляют кардиопротекцию, как было выявлено в ходе эксперимента на животной модели. Эти дозы содержаться в красном вине. Мелатонин и ресвератрол оказывают благоприятное воздействие на мышей при токсин-индуцированном раке молочной железы.

Экстракт виноградных косточек

Экстракт виноградных косточек – это сочетание молекул, преимущественно проантоцианидов, которые содержаться в винограде конкорд; в экстракте виноградных косточек может содержаться ресвератрол. Если в экстракте виноградных косточек содержится ресвератрол, то экстракт обладает большей эффективностью при борьбе с раковыми клетками, посредством p53.94) Такой синергетический эффект в борьбе с раком кожи также отмечался у мышей.

Фармакокинетика

Одним из способов применения ресвератрола человеком может быть трансбуккальный, то есть, без проглатывания, путем прямого растворения в тканях внутренней стороны рта. При сохранении во рту одного миллиграмма ресвератрола, растворенного в 50 мл 50% спирта/водного раствора в течение одной минуты до проглатывания, через две минуты 37 нг/мл свободного ресвератрола было обнаружено в плазме крови. Такой же уровень ресвератрола в крови может быть достигнут при приеме 250 мг ресвератрола в виде таблеток. Однако, жизнеспособность трансбуккального способа применения ставится под сомнение из-за низкой растворимости молекул в воде. Для того, чтобы препарат был поглощен через слизистую, он должен находиться в свободной или растворенной форме. Низкая растворимость в воде значительно ограничивает количество вещества, которое может проникать через слизистую оболочку щек, поэтому данный метод не был изучен в дальнейшем. Ресвератрол, при трансбуккальном применении не может проникать сквозь слизистую оболочку полости рта и поглощается перорально, однако для улучшения всасываемости препарата необходимо изучить этот вопрос в будущем. При пероральном приеме ресвератрол поглощается в объеме примерно 70%, а его биодоступность составляет приблизительно 1% из-за обширной печеночной глюкуронизации и сульфатации вещества. После приема 25 мг перорально неизменный ресвератрол может быть обнаружен в крови только в следовых количествах (менее 5 нг/мл). Даже в очень больших дозах (2,5 и 5 г) при приеме таблеток без оболочки, концентрация ресвератрола в крови не достигает уровня, необходимого для системной профилактики рака. В настоящий момент в разработке находится ресвератрол в форме жевательной резинки, и можно ожидать, что его эффективность будет гораздо более высокой, нежели пероральные формы препарата. Ресвератрол собственной разработки SRT-501 (3 или 5 г) от Sirtris Pharmaceuticals достигает в 5-8 раз более высоких уровней концентрации в крови. Эти уровни приближаются к показанным в опытах на животных и в лабораторных экспериментах. 5 мая 2010 года, однако, представители компании GlaxoSmithKline (GSK) заявили, что приостанавливают небольшое клиническое испытание SRT501, фирменной формы ресвератрола, из-за соображений безопасности, и что компания прекращает все исследования до 2 декабря 2010 года. SRT501 был разработан компанией Sirtris Pharmaceuticals, которую британская GlaxoSmithKline приобрела в 2008 году за $720 млн. GlaxoSmithKline в настоящее время концентрирует свои усилия на более мощных и селективных активаторах SIRT1-SRT2104 и SRT2379, оба из которых участвуют в нескольких поисковых клинических испытаниях. Были опубликованы данные о фармакокинетике перорального ресвератрола, применяемого в количестве 2000 мг два раза в день, при взаимодействии с этанолом, кверцетином и жирной пищей. Средний пик концентрации ресвератрола в сыворотке крови равнялся 1274 нг/мл в равновесном состоянии, которое сокращалось на 46% при приеме жирной пищи. Никакого эффекта при одновременном пероральном применении кверцетина или этанола, обнаружено не было. Здоровые добровольцы часто жаловались на небольшую диарею, и лабораторные анализы показали незначительные изменения функций печени и уровней калия в сыворотке крови. Никаких неблагоприятных воздействий на функции почек зафиксировано не было, хотя в данном двухнедельном исследовании было задействовано лишь восемь здоровых взрослых. В организме человека и крысы менее 5% от пероральной дозы свободного ресвератрола наблюдалось в плазме крови. Наиболее распространенные метаболиты ресвератрола в организме человека, крыс и мышей – это транс-ресвератрол-3-О-глюкуронид и транс-ресвератрол-3-сульфат. Уэйл предположил, что основным источником активности являются конъюгаты сульфата, Уонг и соавторы – что глюкурониды, Букокк и др. также подчеркнули необходимость дальнейшего изучения влияния метаболитов, в том числе возможности деконъюгации свободного ресвератрола внутри клетки. Голдберг, изучавший фармакокинетику ресвератрола, катехина и кверцетина в организме человека, заключил, что «имеет смысл предположить, что заключения о потенциальной пользе для здоровья при применении этих соединений, основанные на лабораторных анализах неконъюгированных соединений, не имеют ничего общего с действительностью и сильно преувеличены. Обилие документов, описывающих такие опыты, можно на всех основаниях назвать неуместным и вводящим в заблуждение. Отныне исследования такого рода должны сосредоточить свое внимание на потенциальной пользе глюкуронида и сульфатных конъюгатов». Гипотеза о том, что ресвератрол, находящийся в вине, имеет более высокую биодоступность, чем ресвератрол, содержащийся в таблетках, была опровергнута экспериментальными данными. В исследовании пяти мужчин после применения перед завтраком 600 мл красного вина, содержащего от 3,2 мг/л (общая доза около 2 мг) ресвератрола, неизменный ресвератрол был обнаружен в крови только у двоих из них, и только в следовых количествах (менее 2,5 нг/мл). Уровни ресвератрола несколько повышались, если красное вино (600 мл красного вина, содержащего 0,6 мг/мл ресвератрола, общая доза около 0,5 мг) принималось во время еды: следовые количества (1-6 нг/мл) были обнаружены у четырех из десяти человек. В другом исследовании фармакокинетика ресвератрола (25 мг) не менялась от приема овощного сока, белого вина или белого виноградного сока. Наиболее высокий уровень неизменного ресвератрола в сыворотке (7-9 нг/мл) достигался через 30 минут. Ресвератрол полностью исчезал из крови через четыре часа. Авторы обоих исследований сделали вывод, что следовые количества ресвератрола, обнаруженные в крови, являются недостаточными для объяснения явления «французского парадокса». Благотворное влияние вина, по-видимому, объясняется воздействием алкоголя или всем комплексом веществ, содержащемся в вине. Например, польза употребления вина для сердечно-сосудистой системы, по всей видимости, зависит от содержания в нем процианидинов.

Молекулярные мишени

Сиртуины

Сиртуины – это семейство 7 различных видов белка в клетках млекопитающих, обладающие огромным количеством свойств.95) Сиртуины – это НАД-зависимые деацетилазы; они деацетилируют большое количество других соединений, используя для этого никотинамидадениндинуклеотид (НАД). 96) Активация фермента (SIRT1) происходит в период голодания, ингибирование происходит при повышенной концентрации никотинамида (при приеме пищи). Так как предыдущие исследования продемонстрировали связь фермента SIRT1 и ресвератрола, то схема активации фермента SIRT1, описанная выше, является самой распространенной гипотетической связью между долголетием (посредством сокращения калорий) и ресвератролом. Семейство сиртуинов обеспечивает нормальное функционирование митохондрий и принимает участие в энергетическом обмене веществ, а также сиртуины способствуют лучшему функционированию мышечной ткани при занятиях спортом.97) Система сиртуинов – это группа цитоплазматических и митохондриальных белков, которые вовлечены в процесс метаболизма и старения; считается, что активация системы сиртуинов способствует долголетию.

Биогенез митохондрий

Неоднократно отмечалось, что ресвератрол проявляет активность при наличии SIRT198). Изначально существовала гипотеза, что ресвератрол – аллостерическая модификация SIRT1, которая увеличивает его сродство к субстрату и НАД+ (увеличивая его активность). Но на настоящий момент данная гипотеза не подтверждена, так как прошлое исследование могло быть ошибочным.99) Вероятнее всего, влияние на SIRT1 имеет косвенный характер, хотя прямое взаимодействие еще полностью не исключено. Кажется маловероятным, что ресвератрол напрямую активирует SIRT1, но он несомненно присутствует при активации. На данный момент считается, что он снижает влияние на другие молекулярные мишени. Считается, что ресвератрол может воздействовать на SIRT1 путем воздействия на АМФ-зависимую киназу в разных тканях,100) так как АМФ-зависимая киназа увеличивает уровень НАД+ в клетке, что является кофактором SIRT1. Ингибирование активности SIRT1 препятствует воздействию ресвератрола на АМФ-зависимую киназу, а SIRT1 может деацитилировать АМФК посредством вышестоящей LKB1 киназы, что увеличивает активность АМФК,101) что, в свою очередь, говорит о том, что для действия ресвератрола на АМФ-зависимую киназу необходим SIRT1. Было отмечено, что активация АМФК происходит в низкой концентрации (25мкм) при наличии SIRT1, и наоборот, независимо от его наличия, в высокой концентрации (50 мкм) в клетках линии C2C12. Существует возможный путь активации АМФК путем ингибирования фосфодиэстеразы, так как ресвератрол ингибирует PDE4 и PDE3, что вызывает повышение уровня цАМФ в клетке. Повышение уровня цАМФ активирует процесс транспорта ионов кальция в саркоплазматический ретикулум, ионы кальция в свою очередь повышают активность АМФК;102) это было подтверждено, когда Ролипрам (селективный ингибитор PDE4) скопировал воздействие ресвератрола. Так как воздействие SIRT1 на АМФК носит позитивный характер, вполне возможно, что ингибирование ФДЭ объясняет прямую активацию АМФК, в то время как низкая концентрация указывает на переменный механизм воздействия ресвератрола на SIRT1. Помимо вышеописанных свойств, АМФК и SITR1 благоприятно воздействуют на биогенез митохондрий,103) так как и SITR1104), и АМФК повышают содержание белка – фактора транскрипции PGC1α. Данный процесс происходит преимущественно благодаря АМФК, но зависит от SITR1, что говорит о позитивной роли модулятора. Существует лишь один общий результат активации SITR1 и АМФК в клетке (повышение биогенеза митохондрий посредством активации PGC1α), но вовлечено в это два различных процесса. Кажется, что ресвератрол может напрямую активировать АМФК через ингибирование ФДЭ в высокой концентрации, тогда как воздействие на SIRT1 может успешно активировать АМФК в низкой концентрации.

Фармакология ресвератрола

Биодоступность и всасываемость

Ресвератрол обладает высокой всасываемостью и низкой биодоступностью при приеме перорально. Согласно исследованию, после приема перорально 25 мг ресверастрола, он может быть обнаружен в сыворотке крови в количестве 5 нг/мл, тогда как 0,2мг внутривенно образуют 16.4-30.7 нг/мл.105) Это происходит благодаря быстрой конъюгации посредством сульфатации и глюкуронидации (P450), что сокращает количество свободного ресвератрола. Для разных лиц дозировка препарата варьируется, что может грозить передозировкой. При пероральном приеме 25 мг, разница в количестве вещества в крови у разных лиц несущественна, при приеме 5 г концентрация ресвератрола в печени варьируется от 52 до 2834 нг/г и от 800 до 5000 нг/мл в плазме крови.106) Интересно, что циркадный ритм также связан с всасыванием ресвератрола. Концентрация ресвератрола в крови сильнее зависит от дозировки (более биодоступна) утром, чем вечером,107) что может быть обусловлено суточными колебаниями при глюкуронизации P450. Кроме того, кишечно-печёночная циркуляция, на которую оказывает воздействие ресвератрол, замедляется в утренние часы.108) При сбалансированном питании биодоступность ресвератрола не изменяется. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) и величина максимальной концентрации (Cmax) задерживается и сокращается соответственно. ППК не изменяется при сбалансированном питании, но может изменяться в качестве реакции на прием пищи с высоким содержанием жиров (45г по сравнению с 15г при сбалансированном питании).109) Ресвератрол обладает хорошей всасываемостью в кишечнике, а еда не влияет на общую всасываемость. Биодоступность вещества, наоборот, достаточно низкая из-за глюкуронизации и сульфатации вещества.

Кинетика (Добавка)

При приеме перорально, ресвератрол попадает в печень через желудочно-кишечный тракт, как любой ксенобиотик. Сульфатация вещества может происходить на любом участке, и его концентрация в крови с глюкуронидным конъюгатом составляет до 90% (остальные 10% - свободный ресвератрол)110). Посредством конкурентного ингибирования, ресвератрол становится свободным при участии других биофлавоноидов (преимущественно с кверцетином).111) Однако, по крайней мере одно исследование показало, что использование 500 мг кверцетина и 2000 мг транс-ресвератрола не влияет на фармакокинетические характеристики ресвератрола при их совместном употреблении. Дозировка в капсулах демонстрирует концентрацию Cmax около 73 нг/мл (при приеме перорально 100 мг вещества),147 нг/мл (1 гр перорально), 268 нг/мл (2,5 гр перорально) и 534 нг/мл (5 гр перорально). Более высокие дозы увеличивают Tmax от 1 часа до 1,5 часов.112) Также проводились исследования с более низкой дозировкой вещества; концентрация Cmax составила 1.48–3.83 нг/мл (при приеме 25мг), 6.59–7.39 нг/мл (при 50мг), 21.4–23.1 нг/мл (при 100 мг) и 24.8–63.8 нг/мл (при 150 мг). Выявить Tmax оказалось сложнее из-за множественной дозировки в течение дня. Исследование транс-ресвератрола на людях показало, что в результате приема 500 мг образуется 8,36 мкг/л в течение 24 часов, в результате приема более высокой дозы (5 гр) образуется 51,9 мкг/л в течение 24 часов; при этом Cmax составляет 72.6 мкг/л в течение 50 минут и 538.8 мкг/л в течение 90 минут соответственно. Эти цифры приблизительны, так как наблюдается сильное межиндивидуальное различие в соотношении между пероральной дозировкой и концентрацией в крови. Повторное дозирование вызывает впоследствии более высокую концентрацию ресвератрола в крови.113) При пероральном приеме микронизированной формы ресвератрола (SRT501), менее 5 мкг, Cmax составляет 8,51нмоль/л (1942 нг/мл) через 2.8 часов. Здесь наблюдается сильное межиндивидуальное различие, концентрация вещества в печени варьируется от 52 до 2834 нг/г, в крови от 800-5000 нг/г. Эти наблюдения говорят о том, что биодоступность микронизированного ресвератрола в 3,6 раз больше, чем немикронизированного.114)

Кинетика (Продукты питания)

Всасываемость ресвератрола в этаноле и в воде практически одинаковая 115) и, как отмечалось ранее, другие биофлавоноиды в вине усиливают биодоступность ресвератрола. Таким образом, наблюдается некий синергизм при потреблении ресвератрола в вине, но это не зависит от наличия в нем спирта. Потребление 300 мл белого вина увеличивает концентрацию ресвератрола в крови на 0.72±0.3 - 1.33±0.3 мкмоль/л, красного – на 0.71±0.2 - 1.72±0.1  мкмоль/л. Согласно данной работе были проведены и другие исследования фармакокинетики ресвератрола после употребления вина. Три исследования показали, что через 30 минут после потребления 25 мг ресвератрола в вине 116) Cmax составило 1.5-8мкг/л. Нельзя полностью доверять этим цифрам, так как помимо сильных межиндивидуальных различий, количество транс-ресвератрола также зависит от условий произрастания винограда.117) Не было отмечено никаких различий между ресвератролом, который содержится в еде и в вине, по сравнению с его капсульной формой. Однако, в любом случае ресвератрол обладает низкой биодоступностью, всего 10% вещества является биоактивным. Потребление ресвератрола из пищи имеет некоторое преимущество, так как его употребление с другими веществами увеличивает биодоступность (например, с Кверцетином), но микронизированная капсульная форма ресвератрола также увеличивает биодоступность в 3,6 раз. Кроме того, потребление больших доз ресвератрола из вина может привести к проблемам с печенью (из-за содержания алкоголя).

Цитология (Клеточная кинетика)

Ресвератрол сразу же попадает в клетки, о чем свидетельствует истощение сыворотки, накопление ресвератрола в изолированных клетках происходит через 10 минут.118) Наибольшая концентрация ресвератрола находится в мембране/органелле, меньшая концентрация – в ядре, еще меньшая – в цитоскелете и цитозоле. При транспорте ресвератрола в крови может образовываться связь с альбумином из-за его структуры. Инкубация свободного ресвератрола с альбумином в лабораторных условиях предотвращает его соединения с альбумином в крови. Подобное сродство к альбумину отмечалось и в других исследованиях,119) оно усиливается при участии жирных кислот; вероятно это происходит из-за структурных изменений альбумина при связи с жирными кислотами.120) Исследования клеток HepG2 (клетки печени) показали, что клеточное поглощение частично зависит от пассивной диффузии и опосредованных носителями процессов. Было отмечено количественное изменение in vivo в мозгу песчанки121) и ткани человеческой печени, что говорит о возможности диффундировать в клетку. Также было найдено присутствие вещества в толстой кишке, легких и сердечной ткани после перорального приема.

Метаболизм

После приема ресвератрола, он может быть конъюгирован ферментами печени P450. В результате образуется сульфат ресвератрола (посредством сульфатации) и два глюкуронида, ресвератрол-О-глюкуронид и ресвератрол-С-глюкуронид. Ресвератрол проявляет антиоксидантные свойства, при изолировании оксиданта (обычно гидроксильные группы посредством дисмутации) он становится одним и четырех метаболитов: пикеатаннол (PCT), 3,5-дигидроксибензойная кислота (3,5-DHBA), 3,5-дигидроксибензальдегид (3,5-DHB) и пара-гидроксибензальдегид (PHB).122)

Экскреция

Ресверастол экскретируется с мочой и калом. Период полураспада молекулы ресверастола составляет от 1 до 3 часов, при многократном приеме время может быть увеличено (от 2 до 5 часов). Период полувыделения составляет 7-14 часов. Ресвератрол легко всасывается и траспортируется в организме, полностью выводится из организма в течение суток, и его период полураспада составляет несколько часов (1-3). Его концентрация в крови зависит от дозы, и время достижения максимальной концентрации может быть увеличено от 30 минут до 90 минут при многократном приеме. Ресвератрол легко попадает в клетки и может быть конъюгирован ферментами печени (P450).

Побочные эффекты ресвератрола и неизвестные воздействия

Эффекты, возникающие при долгосрочном применении ресвератрола, в настоящее время неизвестны. В одном исследовании доказывалось, что ресвератрол может стимулировать рост клеток рака молочной железы в человеческом организме, возможно, из-за химической структуры ресвератрола, близкой к фитоэстрогенам. Другое исследование показало, что ресвератрол обратно влияет на возникновение рака молочной железы, замедляя его прогрессирование у мышей. Некоторые исследования показывают, что ресвератрол замедляет развитие кровеносных сосудов, что подавляет развитие опухолей, но также и замедляет заживление. Ссылаясь на то, что ресвератрол является антагонистом эстрогена, некоторые считают, что соединение может противодействовать оральным контрацептивам, а также, что беременные или планирующие забеременеть женщины не должны принимать данный продукт, в то время как другие говорят о том, что ресвератрол нельзя принимать детям и людям до восемнадцати лет, так как не было проведено никаких исследований, демонстрирующих его влияние на их естественное развитие. Небольшое исследование показало, что разовая доза до 5 г транс-ресвератрола не вызывает серьезных побочных эффектов у здоровых добровольцев.

Возможная канцерогенность

Ресвератрол, как и другие полифенолы, является сильным ингибитором топоизомеразы, имеющих сходство с химиотерапевтическими противоопухолевыми препаратами, такими, как этопозид и доксорубицин. Это может одновременно способствовать проявлению потенциальных противораковых и канцерогенных свойств вещества, в зависимости от различных условий. Ресвератрол может оказывать негативное влияние на человеческий плод, поскольку младенцы в утробе имеют менее эффективную систему детоксикации. Таким образом, ресвератрол нельзя принимать беременным женщинам.

Механизмы действия

Механизмы воздействия ресвератрола на продление жизни полностью не изучены, но, скорее всего, они имитируют некоторые биохимические эффекты, связанные с ограничением калорий. Некоторые исследования показывают, что ресвератрол активирует Sirtuin1 и PGC-1альфа и улучшает функционирование митохондрий. Другие исследования говорят о теории, включающей ресвератрол, SIRT1 и ограничение калорий. Кроме того, была поставлена под сомнение способность ресвератрола напрямую активировать Sirtuin1. В своем докладе Робб и соавт. обсуждают действие ресвератрола в клетках. Например, они говорят о четырнадцатикратном увеличении действия MnSOD (SOD2). MnSOD снижает уровень супероксида в перекиси водорода (H2O2), но H2O2 не увеличивается в связи с другой клеточной активностью. Супероксид О2 является побочным продуктом дыхания в комплексах 1 и 3 электрон-транспортной цепи. Он «не очень токсичен, [но] может извлекать электрон из биологической мембраны и других клеточных компонентов, что приводит к реакциям свободно-радикальных цепей. Вот почему для клетки так важно контролировать супероксид-анионы». MnSOD снижает супероксид, и таким образом, придает устойчивость митохондриальной дисфункции, проницаемости перехода и апоптозу при различных заболеваниях. Соединение связывают с продлением жизни, остановкой развития рака (например, рака поджелудочной железы) и обеспечением устойчивости к реперфузии и радиационным повреждениям. Эти эффекты наблюдались также при приеме ресвератрола. Робб и соавт. предполагают, что MnSOD увеличивается через RESV → SIRT1 / NAD + → FOXO3a → MnSOD. Ресвератрол является причиной того, что SIRT1 вызывает миграцию факторов транскрипции FOXO к ядру, что стимулирует транскрипционную активность FOXO3a, повышает сиртуин катализируемое деацетилирование (активность) FOXO3a. MnSOD, как известно, является целью FOXO3a, и экспрессия MnSOD сильнее всего выражена в клетках с гиперэкспрессией FOXO3a. Ресвератрол препятствует всем трем стадиям канцерогенеза – инициации, промоции и прогрессии. Были проведены эксперименты на клеточных культурах различных типов и изолированных субклеточных системах в лабораторных условиях, что предполагает множество механизмов фармакологической активности ресвератрола. Эти механизмы включают модуляцию фактора транскрипции NF-kB, ингибирование изофермента CYP1A1 цитохрома Р450 (хотя это может иметь отношение к CYP1A1-опосредованной биоактивации прокарцерогена бенз(а)пирена), изменения в андрогенных действиях и экспрессия и активность ферментов циклооксигеназы (ЦОГ). В лабораторных условиях ресвератрол «подавляет пролиферацию человеческих клеток рака поджелудочной железы». В клетках ресвератрол индуцирует апоптоз, то есть буквально убивает клетки, в том числе раковые. Ресвератрол вызывает апоптоз Fas/Fas лиганд, p53 и циклины A, B1, и циклин-зависимые киназы CDK 1 и 2. Ресвератрол также обладает антиоксидантными свойствами и полезен для кровеносных сосудов. Ресвератрол, как сообщается, эффективен против нейрональной дисфункции клеток и их смерти, и, в теории, может применяться против таких болезней, как болезнь Хантингтона и болезнь Альцгеймера. Опять же, он еще не была протестирован на людях. Исследования в Северо-восточном Университетском колледже медицины Огайо и университете штата Огайо говорят о том, что ресвератрол оказывает прямое тормозящее действие на сердечные фибробласты, и может препятствовать прогрессированию фиброза сердца. Ресвератрол также существенно повышает естественную выработку тестостерона, так как является селективным модулятором эстрогенных рецепторов и ингибитором ароматазы. В декабре 2007 года работа лаборатории Ирфан Рахмана в Университете Рочестера продемонстрировала, что ресвератрол увеличивает внутриклеточный уровень глутатиона через Nrf2-зависимую регуляцию гамма-глутамилцистеин лигазы в эпителиальных клетках легких, что защищает их от стресса, вызванного окислительным действием сигаретного дыма. Другим потенциально важным механизмом, общим у добавок ресвератрола и ограничением калорийности является модуляция аутофагии SIRT1, предположительная цель ресвератрола и ограничения калорий, и аутофагия достигается путем ингибирования MTOR, которое само по себе негативно регулирует аутофагию. В 2012 году было доказано, что ресвератрол способен ингибировать различные фосфодиэстеразы, что приводит к увеличению цитозольной концентрации цАМФ (циклического аденозинмонофосфата), который выступает в качестве вторичного мессенджера для активации пути Epac1/CaMKK-бета/AMPK/SIRT1/PGC-1-альфа . Этот рост цАМФ позволяет увеличивать окисление жирных кислот, улучшать митохондриальный биогенез, митохондриальное дыхание и глюконеогенез. Ресвератрол – одно из соединений, которое может предотвращать негативные последствия гликирования конечных продуктов, по крайней мере, в лабораторных условиях.

Химические и физические свойства

Ресвератрол (3,5,4'-тригидроксистильбен) – это стильбеноид, производное стильбена. Она существует в виде двух геометрических изомеров: цис-(Z) и транс-(E). Транс-и цис-ресвератрол может быть либо свободным, либо связанным с глюкозой. При воздействии ультрафиолетового облучения транс-форма может подвергаться изомеризации в цис-форму, этот процесс называется фотоизомеризация.

Фотоизомеризация ресвератрола

Транс-ресвератрол в виде порошка является стабильным в условиях «ускоренной стабильности» - 75% влажности и 40 ° C при наличии воздуха. Содержание ресвератрола также было стабильным в кожуре винограда и выжимке, взятой после брожения и хранения в течение длительного периода времени. В литературе представлены LH-и 13С NМР данные для четырех наиболее распространенных форм ресвератрола.

Биосинтез ресвератрола

Ресвератрол производится на заводах с помощью ферментирования.

Биотрансформация ресвератрола

Грибковый патоген винограда Botrytis cinerea способен окислять ресвератрол в метаболиты с ослабленной противогрибковой активностью. В их числе ресвератрол димеры restrytisol A, B, и С, транс-ресвератрол dehydrodimer, leachinol F, и pallidol. Почвенные бактерии Bacillus Cereus могут использоваться для преобразования ресвератрола в piceid (ресвератрол 3-O-бета-D-глюкозид).

Безопасность и токсичность

Общие сведения

Ресверастрол хорошо переносится мышами при длительном потреблении до 100 мг на кг веса, 400 мг на кг веса. Также не было выявлено неблагоприятного воздействия при приеме транс-ресвератрола объемом 750 мг на кг веса. Некоторое негативное воздействие на животных наблюдалось при приеме 300 мг на кг веса, но причиной этому может служить увеличение кинетики поглощения при кормлении через зонд.123) Опасение может вызывать прием схожих доз микронизированного ресвератрола (с усиленной всасываемостью). Максимальная доза, не вызывающая обнаруживаемого вредного воздействия на здоровье (NOAEL) считается 200 мг на кг веса крысы и 600 мг на кг веса бигля.124) У человека не было выявлено никаких побочных эффектов при приеме до 5 г ресвератрола, за исключением легкого кишечного расстройства и тошноты. Прием микронизированного ресвератрола такой же дозировки продемонстрировал серьезное ухудшение симптомов. Это говорит о том, что тошнота и кишечное расстройство вызваны плохой биодоступностью ресвератрола. Многочисленные исследования in vitro (в пробирке) позволяют сделать предположение, что ресвератрол может оказывать и токсическое действие. Но для этих экспериментов берется концентрация выше допустимой.

Доступность:

В результате широкого новостного освещения, в 2006 году значительно увеличились продажи пищевых добавок Ресвератрола. И это несмотря на то, что их польза для человеческого организма еще не доказана. Добавки отличаются по чистоте и могут содержать от 50 до 99 процентов ресвератрола. Многие бренды содержат неочищенный экстракт растения японский горец (Polygonum cuspidatum), интродуцированный вид во многих странах. Они содержат около 50 процентов ресвератрола в зависимости от массы, а также эмодин, который, хотя и считается безопасным в умеренных количествах, в больших количествах может оказывать слабительный эффект. Ресвератрол может быть получен из растения японский горец, ферментированного Aspergillus огугае. Ученый и профессор Гарвардского университета Дэвид Синклер часто цитируется в онлайн-рекламе, однако, Синклер, широко изучавший ресвератрол, сообщил Bloomberg Businessweek, что он никогда не произносил заявлений, приписываемых ему на этих сайтах.

:Tags

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

Читать еще: Булимия , Урсоловая кислота , Флудрокортизон , Хлорамфеникол , Эклония Кава ,

Список использованной литературы:


1) J Biol Chem. 2010 Nov 19;285(47):36387-94. doi: 10.1074/jbc.M110.169284. Epub 2010 Sep 17. Resveratrol inhibits mTOR signaling by promoting the interaction between mTOR and DEPTOR. Liu M1, Wilk SA, Wang A, Zhou L, Wang RH, Ogawa W, Deng C, Dong LQ, Liu F.
2) Constant J. Alcohol, ischemic heart disease, and the French paradox. Coron Artery Dis. (1997)
3) Mezzano D, et al. Complementary effects of Mediterranean diet and moderate red wine intake on haemostatic cardiovascular risk factors. Eur J Clin Nutr. (2001)
4) Timperio AM, et al. Production of the phytoalexins trans-resveratrol and delta-viniferin in two economy-relevant grape cultivars upon infection with Botrytis cinerea in field conditions. Plant Physiol Biochem. (2012)
5) Tříska J, et al. Separation and identification of highly fluorescent compounds derived from trans-resveratrol in the leaves of Vitis vinifera infected by Plasmopara viticola. Molecules. (2012)
6) Huang X, Mazza G. Simultaneous analysis of serotonin, melatonin, piceid and resveratrol in fruits using liquid chromatography tandem mass spectrometry. J Chromatogr A. (2011)
7) Poulose SM, et al. Anthocyanin-rich açai (Euterpe oleracea Mart.) fruit pulp fractions attenuate inflammatory stress signaling in mouse brain BV-2 microglial cells. J Agric Food Chem. (2012)
8) Rius C, et al. Trans- but not cis-resveratrol impairs angiotensin-II-mediated vascular inflammation through inhibition of NF-κB activation and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma upregulation. J Immunol. (2010)
9) Fabbrocini G, et al. Resveratrol-containing gel for the treatment of acne vulgaris: a single-blind, vehicle-controlled, pilot study. Am J Clin Dermatol. (2011)
10) Belguendouz L, Fremont L, Linard A. Resveratrol inhibits metal ion-dependent and independent peroxidation of porcine low-density lipoproteins. Biochem Pharmacol. (1997)
11) Bass TM, et al. Effects of resveratrol on lifespan in Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans. Mech Ageing Dev. (2007)
12) Wang C, et al. The effect of resveratrol on lifespan depends on both gender and dietary nutrient composition in Drosophila melanogaster. Age (Dordr). (2011)
13) Flatt T, Tu MP, Tatar M. Hormonal pleiotropy and the juvenile hormone regulation of Drosophila development and life history. Bioessays. (2005)
14) Chandrashekara KT, Shakarad MN. Aloe vera or resveratrol supplementation in larval diet delays adult aging in the fruit fly, Drosophila melanogaster. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. (2011)
15) Labbé A, et al. Resveratrol improves insulin resistance hyperglycemia and hepatosteatosis but not hypertriglyceridemia, inflammation, and life span in a mouse model for Werner syndrome. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. (2011)
16) Baur JA, et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature. (2006)
17) Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebo-controlled, crossover investigation
18) Chang Y, Wang SJ. Inhibitory effect of glutamate release from rat cerebrocortical nerve terminals by resveratrol. Neurochem Int. (2009)
19) Li M, et al. Resveratrol inhibits neuronal discharges in rat hippocampal CA1 area. Sheng Li Xue Bao. (2005)
20) Zhang LP, et al. Effect of resveratrol on L-type calcium current in rat ventricular myocytes. Acta Pharmacol Sin. (2006)
21) Saleh MC, Connell BJ, Saleh TM. Resveratrol preconditioning induces cellular stress proteins and is mediated via NMDA and estrogen receptors. Neuroscience. (2010)
22) Wu Z, et al. Protective effect of resveratrol against kainate-induced temporal lobe epilepsy in rats. Neurochem Res. (2009)
23) Friedman LK, et al. Developmental regulation of glutamate and GABA(A) receptor gene expression in rat hippocampus following kainate-induced status epilepticus. Dev Neurosci. (1997)
24) Tsai RY, et al. Resveratrol regulates N-methyl-D-aspartate receptor expression and suppresses neuroinflammation in morphine-tolerant rats. Anesth Analg. (2012)
25) Magistretti PJ. Neuron-glia metabolic coupling and plasticity. J Exp Biol. (2006)
26) Araque A, et al. Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner. Trends Neurosci. (1999)
27) McKenna MC. The glutamate-glutamine cycle is not stoichiometric: fates of glutamate in brain. J Neurosci Res. (2007)
28) de Almeida LM, et al. Resveratrol increases glutamate uptake, glutathione content, and S100B secretion in cortical astrocyte cultures. Cell Mol Neurobiol. (2007)
29) Bobermin LD, et al. Resveratrol prevents ammonia toxicity in astroglial cells. PLoS One. (2012)
30) Kwon KJ, et al. Melatonin Potentiates the Neuroprotective Properties of Resveratrol Against Beta-Amyloid-Induced Neurodegeneration by Modulating AMP-Activated Protein Kinase Pathways. J Clin Neurol. (2010)
31) Kwon KJ, et al. Melatonin synergistically increases resveratrol-induced heme oxygenase-1 expression through the inhibition of ubiquitin-dependent proteasome pathway: a possible role in neuroprotection. J Pineal Res. (2011)
32) Porquet D, et al. Dietary resveratrol prevents Alzheimer's markers and increases life span in SAMP8. Age (Dordr). (2012)
33) Kao CL, et al. Resveratrol protects human endothelium from H(2)O(2)-induced oxidative stress and senescence via SirT1 activation. J Atheroscler Thromb. (2010)
34) Zou JG, et al. Resveratrol inhibits copper ion-induced and azo compound-initiated oxidative modification of human low density lipoprotein. Biochem Mol Biol Int. (1999)
35) Wallerath T, et al. Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin present in red wine, enhances expression and activity of endothelial nitric oxide synthase. Circulation. (2002)
36) Kleinert H, et al. Estrogens increase transcription of the human endothelial NO synthase gene: analysis of the transcription factors involved. Hypertension. (1998)
37) Li H, Förstermann U. Prevention of atherosclerosis by interference with the vascular nitric oxide system. Curr Pharm Des. (2009)
38) Förstermann U, Münzel T. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace. Circulation. (2006)
39) Xia N, et al. Resveratrol reverses endothelial nitric-oxide synthase uncoupling in apolipoprotein E knockout mice. J Pharmacol Exp Ther. (2010)
40) Rush JW, Denniss SG, Graham DA. Vascular nitric oxide and oxidative stress: determinants of endothelial adaptations to cardiovascular disease and to physical activity. Can J Appl Physiol. (2005)
41) Wang Z, et al. Regulation of proliferation and gene expression in cultured human aortic smooth muscle cells by resveratrol and standardized grape extracts. Biochem Biophys Res Commun. (2006)
42) Dealcoholized Red Wine Decreases Systolic and Diastolic Blood Pressure and Increases Plasma Nitric Oxide
43) Wang Z, et al. Identification and purification of resveratrol targeting proteins using immobilized resveratrol affinity chromatography. Biochem Biophys Res Commun. (2004)
44) Buryanovskyy L, et al. Crystal structure of quinone reductase 2 in complex with resveratrol. Biochemistry. (2004)
45) de Gaetano G, et al. Antithrombotic effect of polyphenols in experimental models: a mechanism of reduced vascular risk by moderate wine consumption. Ann N Y Acad Sci. (2002)
46) Timmers S, et al. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metab. (2011)
47) Resveratrol Supplementation Does Not Improve Metabolic Function in Nonobese Women with Normal Glucose Tolerance
48) Zhang J, et al. The protective effect of resveratrol on islet insulin secretion and morphology in mice on a high-fat diet. Diabetes Res Clin Pract. (2012)
49) Minakawa M, et al. Hypoglycemic effect of resveratrol in type 2 diabetic model db/db mice and its actions in cultured L6 myotubes and RIN-5F pancreatic β-cells. J Clin Biochem Nutr. (2011)
50) Sirt1 promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-γ
51) Fischer-Posovszky P, et al. Resveratrol regulates human adipocyte number and function in a Sirt1-dependent manner. Am J Clin Nutr. (2010)
52) SIRT3, a Mitochondrial Sirtuin Deacetylase, Regulates Mitochondrial Function and Thermogenesis in Brown Adipocytes
53) Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha
54) AMP-Activated Protein Kinase–Deficient Mice Are Resistant to the Metabolic Effects of Resveratrol
55) Dolinsky VW, et al. Improvements in Skeletal Muscle Strength and Cardiac Function Induced by Resveratrol Contribute to Enhanced Exercise Performance in Rats. J Physiol. (2012)
56) de la Lastra CA, Villegas I. Resveratrol as an antioxidant and pro-oxidant agent: mechanisms and clinical implications. Biochem Soc Trans. (2007)
57) Liu M, Liu F. Resveratrol inhibits mTOR signaling by targeting DEPTOR. Commun Integr Biol. (2011)
58) Liu M, et al. Resveratrol inhibits mTOR signaling by promoting the interaction between mTOR and DEPTOR. J Biol Chem. (2010)
59) Rajapakse AG, et al. Hyperactive S6K1 mediates oxidative stress and endothelial dysfunction in aging: inhibition by resveratrol. PLoS One. (2011)
60) Haider UG, et al. Resveratrol suppresses angiotensin II-induced Akt/protein kinase B and p70 S6 kinase phosphorylation and subsequent hypertrophy in rat aortic smooth muscle cells. Mol Pharmacol. (2002)
61) Drummond MJ, et al. Rapamycin administration in humans blocks the contraction-induced increase in skeletal muscle protein synthesis. J Physiol. (2009)
62) Jian B, et al. Resveratrol Improves Cardiac Contractility following Trauma-Hemorrhage by Modulating Sirt1. Mol Med. (2012)
63) Resveratrol Blunts the Positive Effects of Exercise Training on Cardiovascular Health in Aged Men
64) Smoliga JM, Blanchard OL. Recent data do not provide evidence that resveratrol causes 'mainly negative' or 'adverse' effects on exercise training in humans. J Physiol. (2013)
65) Lagouge M, et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell. (2006)
66) Scribbans TD1, et al. Resveratrol supplementation does not augment performance adaptations or fibre-type-specific responses to high-intensity interval training in humans. Appl Physiol Nutr Metab. (2014)
67) Resveratrol Stimulates the Proliferation and Differentiation of Osteoblastic MC3T3-E1 Cells
68) Morita Y, et al. Resveratrol promotes expression of SIRT1 and StAR in rat ovarian granulosa cells: an implicative role of SIRT1 in the ovary. Reprod Biol Endocrinol. (2012)
69) Chen YC, et al. Effects of genistein, resveratrol, and quercetin on steroidogenesis and proliferation of MA-10 mouse Leydig tumor cells. J Endocrinol. (2007)
70) Wang Y, et al. The red wine polyphenol resveratrol displays bilevel inhibition on aromatase in breast cancer cells. Toxicol Sci. (2006)
71) Canistro D, et al. Alteration of xenobiotic metabolizing enzymes by resveratrol in liver and lung of CD1 mice. Food Chem Toxicol. (2009)
72) Delmas D, et al. Inhibitory effect of resveratrol on the proliferation of human and rat hepatic derived cell lines. Oncol Rep. (2000)
73) Sun ZJ, et al. Anti-hepatoma activity of resveratrol in vitro. World J Gastroenterol. (2002)
74) Resveratrol Decreases Noise-Induced Cyclooxygenase-2 Expression in the Rat Cochlea
75) Leone S, et al. Resveratrol induces DNA double-strand breaks through human topoisomerase II interaction. Cancer Lett. (2010)
76) Fukuhara K, Miyata N. Resveratrol as a new type of DNA-cleaving agent. Bioorg Med Chem Lett. (1998)
77) Pervaiz S. Resveratrol–from the bottle to the bedside. Leuk Lymphoma. (2001)
78) Wenzel E, et al. Bioactivity and metabolism of trans-resveratrol orally administered to Wistar rats. Mol Nutr Food Res. (2005)
79) Hope C, et al. Low concentrations of resveratrol inhibit Wnt signal throughput in colon-derived cells: implications for colon cancer prevention. Mol Nutr Food Res. (2008)
80) Bishayee A, Dhir N. Resveratrol-mediated chemoprevention of diethylnitrosamine-initiated hepatocarcinogenesis: inhibition of cell proliferation and induction of apoptosis. Chem Biol Interact. (2009)
81) Suppression of N-nitrosomethylbenzylamine (NMBA)-induced esophageal tumorigenesis in F344 rats by resveratrol
82) Wang Y, Ye L, Leung LK. A positive feedback pathway of estrogen biosynthesis in breast cancer cells is contained by resveratrol. Toxicology. (2008)
83) Resveratrol Potentiates Genistein's Antiadipogenic and Proapoptotic Effects in 3T3-L1 Adipocytes
84) Yang JY, et al. Enhanced inhibition of adipogenesis and induction of apoptosis in 3T3-L1 adipocytes with combinations of resveratrol and quercetin. Life Sci. (2008)
85) Rayalam S, Della-Fera MA, Baile CA. Synergism between resveratrol and other phytochemicals: implications for obesity and osteoporosis. Mol Nutr Food Res. (2011)
86) Bruckbauer A, Zemel MB. Effects of dairy consumption on SIRT1 and mitochondrial biogenesis in adipocytes and muscle cells. Nutr Metab (Lond). (2011)
87) Trusov NV, et al. Effects of combined treatment with resveratrol and indole-3-carbinol. Bull Exp Biol Med. (2010)
88) Malhotra A, Nair P, Dhawan DK. Curcumin and resveratrol synergistically stimulate p21 and regulate cox-2 by maintaining adequate zinc levels during lung carcinogenesis. Eur J Cancer Prev. (2011)
89) Walaszek Z. Potential use of D-glucaric acid derivatives in cancer prevention. Cancer Lett. (1990)
90) Heerdt AS, Young CW, Borgen PI. Calcium glucarate as a chemopreventive agent in breast cancer. Isr J Med Sci. (1995)
91) Kowalczyk MC, et al. Synergistic effects of combined phytochemicals and skin cancer prevention in SENCAR mice. Cancer Prev Res (Phila). (2010)
92) Vetvicka V, et al. Glucan and resveratrol complex–possible synergistic effects on immune system. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. (2007)
93) Lamont KT, et al. Is red wine a SAFE sip away from cardioprotection? Mechanisms involved in resveratrol- and melatonin-induced cardioprotection. J Pineal Res. (2011)
94) Radhakrishnan S, et al. Resveratrol potentiates grape seed extract induced human colon cancer cell apoptosis. Front Biosci (Elite Ed). (2011)
95) Lappalainen Z. Sirtuins: a family of proteins with implications for human performance and exercise physiology. Res Sports Med. (2011)
96) Rahman S, Islam R. Mammalian Sirt1: insights on its biological functions. Cell Commun Signal. (2011)
97) White AT, Schenk S. NAD+/NADH and skeletal muscle mitochondrial adaptations to exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2012)
98) Agarwal B, Baur JA. Resveratrol and life extension. Ann N Y Acad Sci. (2011)
99) Beher D, et al. Resveratrol is not a direct activator of SIRT1 enzyme activity. Chem Biol Drug Des. (2009)
100) AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity
101) Hou X, et al. SIRT1 regulates hepatocyte lipid metabolism through activating AMP-activated protein kinase. J Biol Chem. (2008)
102) Park SJ, et al. Resveratrol ameliorates aging-related metabolic phenotypes by inhibiting cAMP phosphodiesterases. Cell. (2012)
103) Interdependence of AMPK and SIRT1 for Metabolic Adaptation to Fasting and Exercise in Skeletal Muscle
104) Rodgers JT, et al. Nutrient control of glucose homeostasis through a complex of PGC-1alpha and SIRT1. Nature. (2005)
105) Walle T, et al. High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans. Drug Metab Dispos. (2004)
106) Howells LM, et al. Phase I randomized, double-blind pilot study of micronized resveratrol (SRT501) in patients with hepatic metastases–safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. Cancer Prev Res (Phila). (2011)
107) Almeida L, et al. Pharmacokinetic and safety profile of trans-resveratrol in a rising multiple-dose study in healthy volunteers. Mol Nutr Food Res. (2009)
108) Ho KJ. Circadian rhythmic hepatic biliary flow, constituents, concentrations and excretory rates in patients after cholecystectomy. Chronobiologia. (1994)
109) la Porte C, et al. Steady-State pharmacokinetics and tolerability of trans-resveratrol 2000 mg twice daily with food, quercetin and alcohol (ethanol) in healthy human subjects. Clin Pharmacokinet. (2010)
110) Smoliga JM, Baur JA, Hausenblas HA. Resveratrol and health–a comprehensive review of human clinical trials. Mol Nutr Food Res. (2011)
111) Pacifici GM. Inhibition of human liver and duodenum sulfotransferases by drugs and dietary chemicals: a review of the literature. Int J Clin Pharmacol Ther. (2004)
112) Boocock DJ, et al. Phase I dose escalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. (2007)
113) Brown VA, et al. Repeat dose study of the cancer chemopreventive agent resveratrol in healthy volunteers: safety, pharmacokinetics, and effect on the insulin-like growth factor axis. Cancer Res. (2010)
114) Boocock DJ, et al. Phase I dose escalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. (2007)
115) Goldberg DM, Yan J, Soleas GJ. Absorption of three wine-related polyphenols in three different matrices by healthy subjects. Clin Biochem. (2003)
116) Wenzel E, Somoza V. Metabolism and bioavailability of trans-resveratrol. Mol Nutr Food Res. (2005)
117) A Global Survey of Trans-Resveratrol Concentrations in Commercial Wines
118) Wu JM, Hsieh TC, Wang Z. Cardioprotection by resveratrol: a review of effects/targets in cultured cells and animal tissues. Am J Cardiovasc Dis. (2011)
119) Belguendouz L, Frémont L, Gozzelino MT. Interaction of transresveratrol with plasma lipoproteins. Biochem Pharmacol. (1998)
120) Curry S, Brick P, Franks NP. Fatty acid binding to human serum albumin: new insights from crystallographic studies. Biochim Biophys Acta. (1999)
121) Wang Q, et al. Resveratrol protects against global cerebral ischemic injury in gerbils. Brain Res. (2002)
122) Camont L, et al. Radical-induced oxidation of trans-resveratrol. Biochimie. (2012)
123) Edwards JA, et al. Safety of resveratrol with examples for high purity, trans-resveratrol, resVida(®). Ann N Y Acad Sci. (2011)
124) Johnson WD, et al. Subchronic oral toxicity and cardiovascular safety pharmacology studies of resveratrol, a naturally occurring polyphenol with cancer preventive activity. Food Chem Toxicol. (2011)
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Ресвератрол" в LiveJournal
  • Отправить "Ресвератрол" в Facebook
  • Отправить "Ресвератрол" в VKontakte
  • Отправить "Ресвератрол" в Twitter
  • Отправить "Ресвератрол" в Odnoklassniki
  • Отправить "Ресвератрол" в MoiMir
  • Отправить "Ресвератрол" в Google
  • Отправить "Ресвератрол" в myAOL
ресвератрол.txt · Последние изменения: 2016/04/22 15:30 — jackhazer